Quando o paciente celíaco não responde à dieta sem glúten - Doença Celíaca Não Responsiva

Tradução:Google / Adaptação:Raquel Benati

Doença Celíaca Não Responsiva: uma revisão abrangente do NHS England National Center for Refriac Celiac Disease (Inglaterra)

RESUMO: A doença celíaca é uma enteropatia comum do intestino delgado que se manifesta após a ingestão de glúten em indivíduos geneticamente suscetíveis. Desde que o glúten foi identificado como fator determinante na doença celíaca, a dieta isenta de glúten (DIG) permaneceu como base do tratamento. Embora a maioria dos indivíduos apresente melhora nos sintomas e sinais de doença celíaca após a instituição da DIG, até 30% continuarão apresentando sintomas e / ou inflamação intestinal persistente. Esses indivíduos podem ser classificados como portadores de Doença Celíaca Não Responsiva (DCNR) que pode estar associada a transgressão alimentar, cura lenta, doença celíaca refratária e / ou alguma outra condição. O objetivo desta revisão é fornecer uma visão geral das causas de DCNR em adultos e destacar uma abordagem sistemática para investigar esses pacientes.

1. Introdução

A doença celíaca (DC) é uma condição crônica e autoimune que se desenvolve em indivíduos geneticamente suscetíveis e tem uma prevalência relatada de cerca de 1% [ 1 ]. Embora a doença seja caracterizada por uma enteropatia do intestino delgado, as manifestações são amplas e podem envolver o trato intestinal gastrointestinal e locais extraintestinais distintos em todo o corpo [ 2 ]. A inflamação e os danos nos tecidos do intestino delgado são resultado de uma resposta imune anormal à ingestão de glúten. A inflamação persistente na DC ativa coloca os indivíduos em risco de osteoporose, deficiências nutricionais e malignidades [ 2 ]. Assim, uma dieta isenta de glúten ao longo da vida é o principal tratamento e reduz as complicações dessa condição a longo prazo. [ 2] Embora a maioria dos indivíduos apresente melhora nos sintomas e sinais de DC após a instituição da DIG, até 30% continuarão apresentando sintomas e / ou inflamação intestinal persistente [ 3 ]. Esses indivíduos são classificados como portadores de DC Não Responsiva (DCNR), que pode estar associada a transgressão alimentar, cura lenta, DC refratária (DCR) e / ou diagnóstico alternativo à DC [ 3 ].

Neste artigo, fornecemos uma visão abrangente das causas de DCNR em adultos e destacamos uma abordagem sistemática para investigar esses pacientes. Além disso, avaliamos os aspectos mais recentes de gerenciamento da DC Não Responsiva, com um foco particular na DC Refratária. Ao fazer isso, espera-se que este artigo ajude a promover a identificação correta e oportuna, avaliação multidisciplinar e tratamento de indivíduos com DCNR, a fim de reduzir a morbimortalidade associada a esse subconjunto de DC.

2. Definição de Doença Celíaca Não Responsiva

É geralmente aceito que o DCNR é definido como sintomas persistentes, sinais, anormalidades laboratoriais ou alterações histológicas típicas da DC, apesar de pelo menos 6 a 12 meses de presumida adesão a uma dieta sem glúten [ 4 ]. Embora esse período de tempo seja frequentemente citado na definição de DCNR, é arbitrário, pois o tempo necessário para responder a uma dieta sem glúten é variável e, portanto, é importante ser guiado pelo quadro clínico [ 5 ]. 

A DCNR pode ser classificada como primária, onde não há resposta a uma DIG, ou secundária, onde os indivíduos respondem inicialmente a uma dieta sem glúten, mas depois desenvolvem sintomas apesar da adesão contínua à dieta. [ 3] Alguns gastroenterologistas especialistas sugeriram que a definição de DCNR causa confusão, principalmente porque a causa subjacente dos sintomas nesses indivíduos pode estar relacionada ou não à DC [ 6 ]. Por outro lado, consideramos essa definição adequada, pois coloca a DC na vanguarda da abordagem clínica ao considerar as causas de persistência dos sintomas nesses pacientes.

3. Causas da Doença Celíaca Não Responsiva

3.1 Um diagnóstico primário alternativo

Um primeiro passo óbvio, mas crucial, ao considerar a causa da DCNR é reexaminar o diagnóstico primário de DC. Isso é particularmente importante no cenário de um paciente com um diagnóstico antigo de DC apresentando não responsividade secundária, porque os testes de diagnóstico em DC avançaram muito nas últimas duas décadas, juntamente com uma mudança em nossa compreensão de como a DC se manifesta em adultos, com maior ênfase nos sinais e sintomas extraintestinais do que se pensava anteriormente [ 2 ]. De fato, as séries de casos sugerem que cerca de 8% dos pacientes avaliados com um diagnóstico presumido de DCNR não tinham na verdade, um diagnóstico de DC [ 7 , 8 ].

A confirmação do diagnóstico de DC é obtida através da revisão da sorologia e histologia tomadas no momento do diagnóstico. Notavelmente, a detecção de anticorpos antigliadina circulantes (AGA) foi fortemente apoiada no diagnóstico sorológico de DC até o início dos anos 2000 [ 9 ]. Porém, já foi demonstrado que o teste antigliadina apresenta baixa sensibilidade e especificidade para DC, e esse ensaio foi substituído por aqueles que detectam anticorpos antitransglutaminase (TTG) e anticorpos endomisiais (EMA), que possuem maior especificidade da doença. [ 10 ] Além disso, a deficiência seletiva de imunoglobulina A (IgA) é 10 vezes mais comum em pacientes com doença celíaca do que na população em geral (2% vs. 0,2%, respectivamente). [ 11] A maioria dos ensaios TTG e EMA de primeira linha detectam anticorpos IgA. Em vista disso, é importante testar se há deficiência de IgA  e, se houver, devem ser realizados testes sorológicos baseados em IgG. [ 12 ].

Também é digno de nota que o passado recente viu o reconhecimento de um grupo mais amplo de distúrbios que se enquadram no espectro da DC, que incluem DC 'potencial' e 'soronegativa' [ 2 ]. Embora a atrofia das vilosidades no contexto da sorologia negativa possa ser devido à DC, outros diagnósticos devem ser considerados primeiro, pois a DC representa apenas 30% da atrofia de vilosidades com sorologia negativa. [ 13 ] Outras causas incluem mediação imunológica (por exemplo, enteropatia autoimune), inflamatória (por exemplo, gastroenterite eosinofílica), infecciosa (por exemplo, giardíase), iatrogênica (por exemplo, AINEs) e causas idiopáticas [ 14 ]. Por fim, existe variabilidade na identificação das principais alterações histológicas da DC, o que pode levar à incerteza diagnóstica. [ 15 , 16]

Portanto, se o reexame do diagnóstico primário suscitar alguma dúvida, deve-se realizar sorologia celíaca atualizada e biópsias duodenais. É digno de nota que esses indivíduos provavelmente excluem o glúten de sua dieta; portanto, as biópsias devem ser realizadas após um desafio ao glúten - pelo menos 6 semanas de 10g de glúten / dia [ 12 ]. Além disso, a tipagem do antígeno leucocitário humano (HLA) pode ser usada como um teste preditivo negativo para excluir a DC, pois a tipagem positiva do HLA ocorre em até 99,7% dos indivíduos com DC [ 17 ]. No entanto, a tipagem de HLA não pode ser usada para diagnosticar apenas DC, pois está presente em até 40% da população em geral [ 18 ].

3.2  Condições associadas

A doença celíaca está associada a várias condições, incluindo colite microscópica, insuficiência pancreática, supercrescimento bacteriano do intestino delgado (SIBO), doença inflamatória intestinal (DII) e intolerância à lactose ou frutose ( Tabela 1 ). [ 5 , 19 , 20 , 21 , 22 ] Elas estão relacionadas (SIBO, intolerância à lactose / frutose) ou não relacionadas (DII, colite microscópica) aos danos de mucosas da DC e podem se co-apresentar no momento do diagnóstico da DC ou se manifestar após o diagnóstico. Portanto, a presença dessas condições deve ser considerada uma causa de persistência dos sintomas em pacientes celíacos e tratada adequadamente.

Condições associadas à doença celíaca 

que devem ser consideradas causa de persistência 

dos sintomas em pacientes celíacos 

[ 5, 19, 20, 21, 22 ].

• Insuficiência pancreática
• Doença inflamatória intestinal (DII)
• Intolerância à lactose e / ou frutose
• Supercrescimento bacteriano do intestino delgado (SIBO)
• Colite microscópica
• Síndrome do intestino irritável (SII)
• Dismotilidade funcional

Além disso, distúrbios gastrointestinais funcionais, como síndrome do intestino irritável (SII) e dismotilidade gastrointestinal, são mais prevalentes em indivíduos com DC [ 23 , 24 ] e não devem ser negligenciados como causa de persistência dos sintomas em indivíduos com histologia duodenal de repetição normal. Para esses indivíduos, uma dieta baixa em oligo-, di-, monossacarídeo e poliol fermentável (FODMAP) pode melhorar os sintomas e a qualidade de vida [ 25 , 26 ]. Em um estudo, 41 pacientes com DC e SII que estavam fazendo dieta isenta de glúten por pelo menos 1 ano demonstraram melhora significativa nos escores de gravidade dos sintomas da SII após 3 meses na dieta baixa em FODMAP. [ 25] 

Os benefícios de uma dieta baixa em FODMAP também foram demonstrados em um recente estudo controlado randomizado; 50 pacientes com DC e sintomas persistentes foram randomizados para seguir uma DIG regular (DIG-R, n = 25) ou em uma DIG baixa em FODMAP (DIG-BF, n = 25) por 21 dias. No final dos 21 dias, os sintomas foram reduzidos no grupo DIG-BF, mas não no grupo DIG-R. O bem-estar geral aumentou nos dois grupos, mas uma melhora significativamente maior foi observada no grupo DIG-BF [ 26 ]. Isso sugere um efeito aditivo de combinar uma dieta baixa em FODMAP com uma DIG em certos indivíduos com DCNR. Porém, notavelmente, esses estudos não descartaram atrofia vilositaria persistente como causa de sintomas contínuos.

Além da dieta baixa em FODMAP, os probióticos mostraram benefícios potenciais em indivíduos com sintomas de DC e SII. Um recente estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo investigou o uso de uma mistura probiótica em pacientes com DC com sintomas persistentes do tipo SII, apesar de uma DIG rigorosa. [ 27 ] No total, 109 pacientes com DC foram randomizados para receber probióticos ou um placebo por 6 semanas. Os pesquisadores observaram uma redução significativamente maior nos sintomas com o uso de probióticos em comparação com o placebo. [ 27 ] No entanto, embora esses resultados sejam promissores, são necessários mais estudos para avaliar o uso da dieta baixa em FODMAP e / ou probióticos na DCNR associada a distúrbios gastrointestinais funcionais.

3.3 Transgressão alimentar

A ingestão contínua de glúten (deliberada ou inadvertida) é relatada em cerca de 35-50% dos casos de DCNR e, portanto, é uma das causas mais comuns de DC ativa [ 7 , 8 ]. Embora tenha sido estimado que a adesão efetiva a uma DIG ocorre em apenas 40-90% dos casos, a não adesão completa é incomum, com a maioria dos estudos relatando isso em menos de 5% dos indivíduos [ 5 , 28 ]. 

Isso ressalta a dificuldade em manter uma DIG rigorosa. De fato, a exposição inadvertida pode até ocorrer no cenário de uma suposta dieta isenta de glúten rigorosa, como destacado em um estudo recente, que relatou que o glúten foi detectado por um kit de teste doméstico disponível comercialmente em 32% dos alimentos rotulados como sem glúten [ 29 ].

Avaliar a adesão a uma DIG é notoriamente difícil. Uma história dietética detalhada, incluindo o uso de diários alimentares, é um método eficaz e comumente usado e pode identificar a exposição inadvertida ao glúten, principalmente se os indivíduos não compreenderem quais alimentos / produtos contém glúten. Porém, como mencionado, a exposição ao glúten pode ocorrer no cenário de suposta adesão rigorosa à dieta e, portanto, não seria identificada por esse método. Como a exposição ao glúten causa sintomas contínuos em pacientes com DC, é importante determinar a avaliação detalhada dos sintomas no acompanhamento. Porém, não são todos os pacientes que apresentam sintomas se sofrem exposição ao glúten, sendo que  cerca de 20% dos indivíduos com DC são assintomáticos no momento do diagnóstico. [ 30] 

Os marcadores sorológicos (anticorpos anti-TTG e -EMA) têm sido tradicionalmente utilizados na prática clínica para monitorar a adesão. A normalização dos títulos TTG circulantes após a instituição de uma DIG freqüentemente reflete uma redução na inflamação e cicatrização da mucosa, o que é considerado evidência de adesão efetiva a uma DIG. Porém, uma metanálise recente que interroga a precisão do diagnóstico com anticorpos anti-TTG e -EMA IgA elevados para prever atrofia vilositária persistente em indivíduos em uma DIG demonstrou uma especificidade de 0,83 (intervalo de confiança de 95% [IC] 0,79-0,87) e 0,91 (IC95% 0,87-0,94) e sensibilidade de 0,5 (IC95% 0,41-0,60) e 0,45 (IC95% 0,34-0,57), respectivamente. [ 31] Portanto, esses testes sorológicos não podem ser utilizados para informar sobre a cicatrização da mucosa após a instituição de uma DIG.

Em vista disso, a repetição da biópsia duodenal é atualmente a melhor maneira de avaliar a cicatrização da mucosa e, assim, informar indiretamente, sobre a retirada efetiva do glúten da dieta [ 4 ]. No entanto, é difícil prever o momento mais apropriado para realizar repetidas biópsias duodenais na DC, porque a taxa de recuperação da mucosa após a instituição de uma DIG varia entre os indivíduos. Alguns estudos sugerem que a remissão histológica ocorre na maioria dos indivíduos (68%) no primeiro ano após o diagnóstico [ 32 ]. Porém há estudos observacionais que relataram remissão histológica em 34-65% dos indivíduos até dois anos após o diagnóstico, e outros que sugeriram que a recuperação da mucosa pode levar até 5 anos em alguns indivíduos [ 33 , 34 ,35 , 36 ]. Portanto, é importante estar ciente de que alguns pacientes com DC podem responder lentamente à dieta isenta de glúten e, como tal, se persistir atrofia das vilosidades nas biópsias de acompanhamento, isso nem sempre caracteriza transgressão da dieta.

O uso de peptídeos imunogênicos (GIPs) fecais e na urina pode fornecer uma abordagem prática e não invasiva no futuro para monitorar a exposição ao glúten em indivíduos celíacos. Em um estudo recente, pacientes com DC que relataram adesão a uma DIG rigorosa apresentaram um GIP positivo, apesar da maioria ser assintomática. [ 37 ] Isso destaca a utilidade potencial do uso de GIPs na avaliação da exposição contínua ao glúten. Porém, até agora, esses testes falharam em obter ampla aceitação na prática clínica devido a certas limitações. Nomeadamente, os GIPs na urina e nas fezes são capazes de detectar apenas a ingestão de glúten 1 a 2 dias e 2 a 4 dias, antes do teste, respectivamente. [ 38] Portanto, é possível que a janela de exposição ao glúten seja perdida no momento em que os indivíduos são testados quanto aos GIPs. Notavelmente, este não é o único marcador não invasivo de exposição ao glúten disponível, e a última década viu um aumento no desenvolvimento de outros testes disponíveis no mercado, incluindo testes no ponto de atendimento [ 39 ]. Mas ainda são aguardados estudos robustos para avaliar seu lugar na prática clínica.

3.4 Hipersensibilidade ao Glúten

No Reino Unido, os alimentos que contém 20 ppm (partes por milhão) ou menos de glúten podem ser marcados como livres de glúten. É considerado que a grande maioria dos indivíduos com DC tolera alimentos com traços de glúten nesse nível [ 5 ]. Porém há alguns indivíduos que são sensíveis a mínimas quantidades de traços de glúten (reagem aos traços de glúten, mesmo quando estão em limites considerados seguros) e, portanto, exibem uma resposta incompleta mesmo com uma DIG rigorosa. [ 40 ]

A Dieta para Eliminação de Contaminação por Glúten (DECG - ou como é conhecida no Brasil "Dieta Fasano") inclui alimentos integrais e não processados ​​e foi desenvolvida para evitar a ingestão de traços de glúten [ 40 ]. Foi demonstrado que isso resulta em uma melhora dos sintomas neste subconjunto (hipersensível) de indivíduos com DCNR que aderem a uma DIG [ 40 ]. Pensa-se que essa dieta também possa ser usada para distinguir entre indivíduos que são 'hipersensíveis' daqueles com  verdadeira DCR [ 41 ]. 

Isso pode ser particularmente útil na prevenção de pacientes que acabam recebendo um tratamento desnecessário com corticosteróide e imunossupressor em um diagnóstico incorreto de DC Refratária.  [ 4] Notavelmente, outras dietas de eliminação de glúten também foram testadas nesse cenário, incluindo a dieta elementar (terapia nutricional enteral). Isso demonstrou benefícios em potencial, com melhora tanto histológica quanto clínica em pequenas séries de casos [ 42 , 43 ]. No entanto, faltam estudos grandes e de longo prazo para avaliar a eficácia e a aceitabilidade de ambas as dietas nesta coorte de pacientes.

3.5 Doença Celíaca Refratária (DCR)

3.5.1 Visão geral

DCR é definida como sintomas / sinais de má absorção persistentes ou recorrentes com atrofia das vilosidades, apesar da adesão a uma DIG rigorosa por pelo menos 12 meses [ 44 ]. Mas pode-se suspeitar de DCR antes disso, pois os pacientes com DCR geralmente mostram pouca resposta a uma DIG, o que significa que esses pacientes podem apresentar sintomas graves e / ou progressivos antes deste período de 12 meses de teste com DIG [ 4 ].

A DCR tem uma prevalência relatada de 0,3 a 4% dos pacientes com DC [ 45 , 46 , 47 , 48 ] e é responsável por 8 a 23% dos casos de DCNR [ 7 , 8 , 47 ]. Essa ampla faixa de prevalência provavelmente reflete a dificuldade em diferenciar entre exposição inadvertida ao glúten, respondedores lentos, indivíduos com hipersensibilidade e DCR verdadeira. Como resultado, a DCR pode ser sobrediagnosticada e a verdadeira prevalência nessa coorte provavelmente será menor do que a relatada.

Indivíduos com DCR podem ser sub-classificados como tendo DCR Tipo 1 (DCR1) ou Tipo 2 (DCR2), com base na expansão anormal de um subconjunto de linfócitos intraepiteliais do intestino delgado (IELs), o que ocorre na DCR2 [ 49 ]. A DCR2 é predominantemente diagnosticada em adultos com 50 anos ou mais, embora casos mais jovens tenham sido observados [ 48 ]. Os pacientes com DCR2 são mais propensos a apresentar sintomas constitucionais, como perda de peso e deficiências nutricionais, do que aqueles com DCR1, que refletem inflamação mucosa grave prolongada nesses pacientes. [ 46] A presença de outros sintomas, como sangramento gastrointestinal, febre, suores noturnos e obstrução intestinal, deve levar à consideração de complicações associadas à DCR, como linfoma de células T associado à enteropatia (EATL) e jejunite ulcerativa. (JU) [ 50 ] Este último, em particular, é comum em pacientes com DCR2 e é caracterizado por áreas de múltiplas úlceras crônicas com aparência benigna. [ 46 ]

Pacientes com DCR1 geralmente apresentam boa resposta ao tratamento e a sobrevida em 5 anos é de 80 a 100% [ 45 , 46 ]. Por outro lado, as opções de tratamento são limitadas na DCR2 e o prognóstico de 5 anos é de cerca de 50% [ 45 , 46 , 47 , 51 , 52 ]. A mortalidade na DCR2 pode ocorrer como resultado da má absorção e consequente desnutrição ou do desenvolvimento de complicações associadas, incluindo EATL [ 45 , 46 ]. É relatado que a progressão para EATL ocorre em 33-67% dos casos de DCR2; O próprio EATL tem uma sobrevida em 5 anos de apenas cerca de 10%. [ 45 , 46 , 51 , 52]

3.5.2 Diagnóstico

Os sintomas persistentes / agravados e a atrofia das vilosidades, apesar da adesão rigorosa a uma DIG, devem levar o clínico a considerar um diagnóstico de DCR. Um fluxograma descrevendo a investigação gradual desses pacientes é mostrado na Figura 1 . Quando houver suspeita de DCR, deve ser realizada uma avaliação detalhada das biópsias duodenais atualizadas. Isso está além do escopo da avaliação histológica das biópsias duodenais para o diagnóstico de DC e deve ser realizada em centros especializados com experiência no diagnóstico de DCR.

Figura 1. Algoritmo para investigação de pacientes celíacos com sintomas persistentes. As investigações descritas na caixa verde podem ser planejadas durante a consulta inicial de acompanhamento em suspeita de doença celíaca não responsiva (DCNR). Isso pode agilizar a identificação e o diagnóstico da DCR. Onde houver uma clara preocupação clínica da ingestão contínua de glúten, uma revisão da dieta no início do caminho da investigação pode impedir testes desnecessários para alguns pacientes. Porém sempre recomendamos biópsias duodenais repetidas em indivíduos que apresentam DCNR. Modificado com permissão de [ 4 ].

Indivíduos com DCR2 demonstram uma expansão anormal de um subconjunto de IELs do intestino delgado [ 49 ]. Esses IELs são frequentemente descritos como "aberrantes", pois não possuem a expressão usual de proteínas da superfície celular, como CD3 e CD8, mas expressam CD3 intracelular [ 53 , 54 ]. É importante notar que esse subconjunto do IEL está presente em indivíduos normais, DC sem complicações e DCR1, mas em frequências mais baixas do que a encontrada na DCR2 [ 53 , 54 ]. Na DCR2, há evidências de que IELs aberrantes exibem rearranjo clonal de seus receptores de células T (TCR) [ 53 , 54 , 55] Mas o rearranjo clonal do TCR não é exclusivo da DCR2 e foi descrito transitoriamente em DC sem complicações no momento do diagnóstico e em indivíduos com DC que continuam ingerindo glúten [ 56 , 57 ]. A clonalidade do TCR sozinha não é, portanto, um indicador adequado de DCR2, o que requer quantificação da frequência do subconjunto IEL aberrante no intestino delgado [ 58 ].

A frequência de IELs aberrantes no intestino delgado pode ser determinada por citometria de fluxo ou imuno-histoquímica (IHC). A citometria de fluxo é uma técnica baseada em laser altamente especializada que pode medir características morfométricas e fenotípicas de células individuais simultaneamente [ 59 ]. O IHC é uma técnica baseada em microscopia amplamente disponível que permite a visualização de componentes celulares pelo operador. Usando citometria de fluxo, a DCR2 é diagnosticada quando a frequência de IELs aberrantes excede 20% do pool isolado de linfócitos [ 58 ]. Pela IHC, a frequência limiar de IELs aberrantes necessários para o diagnóstico de DCR2 é aumentada para > 40%. [ 58] Isso ocorre porque a citometria de fluxo é considerada um método mais preciso para enumerar a frequência de IELs aberrantes que o IHC e, portanto, é atualmente a abordagem preferida na DCR [ 60 ]. Porém, a citometria de fluxo está sujeita a trabalhosas preparações de amostras e rendimentos celulares variáveis ​​de preparações teciduais [ 59 , 60 ]. Além disso, a citometria de fluxo não está amplamente disponível, sendo seu uso restrito a centros especializados, e é necessária uma validação adicional antes que testes mais amplos possam ser fornecidos. Isso pode levar a atrasos no diagnóstico e início do tratamento de pacientes com DCR2. Notavelmente, o receptor da superfície celular, NKp46, é detectado em IELs aberrantes [ 54 ]. Cheminant et al. [ 61] relataram recentemente que a presença de > 25 NKp46 + IELs / 100 células epiteliais discriminava com precisão DCR2 de DC e DCR1. Neste estudo, a expressão de NKp46 foi detectada pela coloração por IHC de seções de biópsia duodenais [ 61 ]. Portanto, essa abordagem pode representar uma alternativa precisa, porém mais amplamente disponível, à citometria de fluxo para estratificação / identificação de risco de indivíduos com suspeita de DCR2.

O requisito para múltiplas modalidades de diagnóstico na metodologia em evolução do diagnóstico de DCR é suportado dentro de sistemas hemato-patológicos integrados [ 62 ]. Atualmente, esses testes especializados são limitados a centros especializados com interesse em DCR, e mais pesquisas são necessárias para validar metodologia de diagnóstico, critérios de classificação e sistemas prognósticos, além de desenvolver novos biomarcadores antes que os diagnósticos em DCR possam ser entregues da maneira mais ampla disponível e com qualidade garantida.

3.5.3 Gestão

• 1 - Medidas Gerais

O manejo da DCR é desafiador e os pacientes devem ser encaminhados para um centro terciário com experiência em DCR para tratamento. O tratamento depende amplamente do tipo de DCR, mas as medidas gerais incluem suporte nutricional e gerenciamento das complicações associadas à má absorção e desnutrição prolongadas [ 4 ]. Investigações de rotina, incluindo hematínicas, estudos de ferro, eletrólitos, albumina, magnésio e cálcio, devem ser verificadas e substituídas sempre que necessário [ 4 ]. Em indivíduos que apresentam má absorção e perda de peso graves, os oligoelementos, incluindo zinco e cobre, também devem ser verificados e corrigidos [ 4 ]. Considerações devem ser tomadas para monitorar a síndrome de realimentação juntamente com o suporte nutricional precoce.

• 2 - DCR1

O objetivo do manejo da DCR1 é melhorar os sintomas e promover a recuperação histológica. O acompanhamento é importante para avaliar a progressão para RCD2 e / ou malignidade. Em um subconjunto de pacientes, foi demonstrado que a manutenção de uma DIG rigorosa junto ao suporte nutricional induz melhora sintomática e histológica [ 45 , 46 ]. No entanto, a base da terapia é o suporte nutricional e corticosteróides +/− azatioprina, e a maioria dos pacientes com DCR1 atinge remissão clínica e cicatrização da mucosa com essa abordagem [ 50 , 63 ].

Indivíduos com DCR1 devem iniciar o uso de esteróides orais (prednisolona, ​​0,5-1 mg / kg / dia) juntamente com agentes para evitar a perda da densidade mineral óssea [ 4 ]. A maioria dos pacientes com DCR1 será dependente de esteróides [ 45 , 64 ]. Em vista disso, a budesonida (9 mg / dia) tem sido utilizada como uma alternativa à terapia com prednisolona, ​​com a intenção de reduzir os riscos associados à terapia com esteróides orais sistêmicos [ 4 ]. A budesonida de liberação modificada tem uma biodisponibilidade sistêmica de 12% [ 65 ], embora se pense que a disponibilidade possa ser aumentada naqueles com doença da mucosa. Portanto, existe a possibilidade de que os pacientes em uso de budesonida possam ser expostos a riscos de longo prazo semelhantes aos da terapia oral com prednisolona. [60 ] Ao considerar qualquer preparação de budesonida (Entocort ou Budenofalk), é importante observar que elas só estão biodisponíveis no intestino delgado se o comprimido estiver moído ou a cápsula aberta [ 4 ]. Portanto, os pacientes devem ser solicitados a moer o medicamento com os dentes antes da ingestão, a fim de otimizar a eficácia do intestino delgado [ 66 ].

Após a indução da remissão clínica, a azatioprina pode ser adicionada (2–2,5 mg / kg / dia) [ 4 ]. A terapia combinada, usando azatioprina e prednisolona, ​​pode ser superior aos esteróides isolados, embora a normalização das vilosidades seja observada em apenas cerca de metade dos pacientes [ 45 , 67 ] e haja uma falta de estudos adequadamente controlados comparando a terapia mono- ou combinada na DCR1. Há preocupações de que o uso de azatioprina possa aumentar o risco de desenvolvimento de linfoma. No entanto, um estudo em 43 pacientes com DCR1 não conseguiu demonstrar isso durante um período de acompanhamento de 72 meses [ 51 ].

A azatioprina é metabolizada pelo organismo no metabolito farmacologicamente ativo, nucleotídeo de tioguanina (TGN) [ 68 ]. Em indivíduos que não respondem à azatioprina, os níveis de TGN devem ser medidos para garantir o metabolismo adequado do fármaco e permitir a otimização da dose [ 60 ]. Um derivado de tiopurina, tioguanina, foi usado em uma pequena coorte ( n = 12) de indivíduos com DCR1 e demonstrou melhora histológica em cerca de 2/3 de indivíduos, além de redução da dependência de esteróides [ 68 ]. O infliximabe pode ser uma opção terapêutica para indivíduos que não respondem à terapia com azatioprina; no entanto, a evidência de sua potencial eficácia só foi descrita em relatos de casos até o momento. [ 69 , 70] O benefício da mesalamina de liberação no intestino delgado (SIRM) em pacientes com DCR1 como agente poupador de esteróides também foi relatado em um pequeno estudo recente, embora haja uma falta de outros dados que apoiem esses achados [ 71 ].

Em indivíduos com DCR1, uma biópsia intestinal de acompanhamento após 3 meses de tratamento deve ser realizada para avaliar a resposta histológica [ 4 ]. Uma vez estabelecida a resposta ao tratamento, recomenda-se a realização de biópsias duodenais repetidas anualmente para monitorar a expansão do subconjunto aberrante do IEL, o que sugeriria progressão para DCR2 [ 4 ]. A retirada da azatioprina após 2 a 3 anos de resposta completa deve ser considerada para confirmar o diagnóstico de DCR1, em vez de uma resposta lenta à retirada do glúten [ 60 ].

• 3 - DCR2

Uma vez diagnosticado o DCR2, os indivíduos devem ser avaliados quanto ao EATL. As investigações a serem consideradas devem incluir imagens transversais, como tomografia computadorizada de abdome (TC), enteróclise por RM, tomografia por emissão de fluorodeoxiglucose-pósitron, enteroscopia e endoscopia por cápsula [ 72 , 73 , 74 , 75 , 76 , 77 , 78 ]. Depois disso, o gerenciamento da DCR2 visa melhorar os sintomas e reduzir o risco de progressão para o EATL. Como a DCR2 é rara, a base de evidências para seu gerenciamento é limitada a várias séries de casos e, principalmente, não há evidências de que o EATL possa ser evitado, embora o tratamento possa atrasar seu início [ 4 ].

Recomenda-se que o tratamento para a DCR2 seja iniciado com prednisolona ou budesonida [ 4 ]. Em um estudo, 77% dos pacientes com DCR2 tratados com corticosteróides ( n = 30) apresentaram resposta clínica (definida como redução de 50% nos sintomas e / ou recuperação de 50% da perda de peso antes do tratamento) e 33% apresentaram melhora histológica (7), melhora parcial e 3 cicatrização completa da mucosa com corticosteróides sistêmicos [ 46 ]. A budesonida também tem sido utilizada com algum sucesso na DCR2. Em um estudo, 7/13 pacientes com DCR2 tratados com budesonida em cápsula mostraram uma redução na frequência de IELs aberrantes nas biópsias de acompanhamento [ 66 ] e outros estudos apóiam o uso de budesonida na DCR2 [ 64 ].

Diferentemente da DCR1, a azatioprina não é recomendada como terapia no DCR2 devido a preocupações com a linfomagênese com o tratamento com tiopurina e o aumento do risco de desenvolvimento de EATL nesses indivíduos [ 67 ]. Isso apesar dos estudos iniciais mostrando respostas clínicas e histológicas subjetivas encorajadoras na DCR2 [ 67 , 71 ]. O uso do cladribina análogo ao nucleosídeo da adenosina foi documentado em pacientes com DCR2. Um estudo de 32 pacientes relatou melhora clínica, histológica e imunológica em 81%, 47% e 41% dos pacientes, respectivamente, com progressão para EATL relatada em 16% dos indivíduos [ 79] Outro estudo de 17 pacientes demonstrou melhora clínica e histológica e uma diminuição significativa na frequência de IELs aberrantes em 36%, 59% e 35% dos pacientes, respectivamente [ 80 ]. No entanto, apesar da recuperação da mucosa e de uma redução na proporção de IELs aberrantes, todos os pacientes ainda se enquadravam na classificação para DCR2, e 41% desse grupo desenvolveu EATL [ 80 ]. Portanto, o tratamento com cladribina na DCR2 demonstrou ser bem tolerado e pode induzir melhora clínica e histológica em alguns pacientes, embora não impeça o desenvolvimento de EATL [ 4 ].

Existem vários outros medicamentos imunossupressores que foram testados em pequenas séries / relatos de casos na DCR2, incluindo infliximabe [ 68 , 69 , 81 ], campath (anti-CD52) [ 46 , 82 ], metotrexato [ 46 ], ciclosporina [ 46 , 83 ] e interleucina recombinante (IL) -10 [ 84 ]. Recentemente, o tratamento com anticorpo monoclonal anti-IL-15 foi usado em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Em pacientes com DCR2 que foram tratados com um anticorpo monoclonal de IL-15 ou placebo por 10 semanas, não houve diferença no endpoint primário de redução da frequência aberrante do IEL da linha de base entre os grupos. [ 85] No entanto, uma melhora nos sintomas foi observada e o anti-IL-15 está potencialmente disponível como parte de um programa de uso compassivo na DCR2 [ 4 ].

A quimioterapia imunoablativa, seguida pelo transplante autólogo de células-tronco hemopoiéticas (aHSCT), agora indicado em uma variedade de doenças autoimunes e inflamatórias [ 86 , 87 , 88 ], tem sido raramente usada para tratar a DCR2, principalmente em um único centro, com evidências limitadas de que isso pode impedir a progressão para o EATL. Resultados de um programa intensivo, incorporando o uso de aHSCT em pacientes que não alcançam respostas histológicas à cladribina, foram publicados [ 89 , 90 , 91] Estudos observacionais e prospectivos adicionais, com maiores números, são necessários para definir a relação risco: benefício do aHSCT (e suas toxicidades intrínsecas) e onde ele deve constar no algoritmo de tratamento para DCR2. Até então, as recomendações atuais são de que o aHSCT pode ser considerado uma opção para pacientes individuais após discussões cuidadosas dos riscos e benefícios e pode ser realizado em centros especializados credenciados com grande experiência e infraestrutura adequada [ 88 ].

Um relato de caso também documentou o benefício potencial do transplante microbiano fecal na DCR2 [ 92 ]. Um paciente com DCR2 que recebeu um transplante microbiano fecal por infecção recorrente por Clostridium difficile mostrou subsequentemente recuperação completa da mucosa e desaparecimento dos sintomas celíacos. A disbiose foi demonstrada na DC e DCR [ 93 , 94 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 , 100], e coletivamente esses estudos sugerem que o direcionamento para a microbiota intestinal pode fornecer estratégias terapêuticas futuras para o tratamento da DCR, embora seja primeiro necessário entender claramente os mecanismos patológicos subjacentes à disbiose e à DC / DCR.

4. Conclusões

Até um terço dos indivíduos com DC desenvolve DCNR. A transgressão alimentar é a causa mais comum de DCNR, mas atualmente não existe uma avaliação objetiva confiável da ingestão contínua de glúten nesses pacientes. O diagnóstico e o gerenciamento da DCR são desafiadores, e os pacientes devem ser encaminhados para um centro especializado com experiência multidisciplinar em DCR para avaliação, diagnóstico, tratamento e acompanhamento. Novas estratégias terapêuticas são necessárias para fornecer opções de tratamento realistas na DCR2 para impactar a mortalidade sombria nessa condição.


Artigo original:
https://www.mdpi.com/2072-6643/12/1/216/htm

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