Doença Celíaca: O Paradoxo Evolucionário

Kayla Morrell, Melissa K. Melby

ESTADO DA ARTE - Publicado on line: 08 de agosto de 2017

Jornal Internacional de Doença Celíaca. 2017, 5 (3), 86-94. 
DOI: 10.12691/ijcd-5-3-3


Tradução: Google / Bing   Adaptação: Raquel Benati

RESUMO

A doença celíaca (DC), um distúrbio autoimune desencadeado pela ingestão de glúten, afeta negativamente a saúde dos indivíduos se não for tratado. Em indivíduos com os genes necessários, a DC destrói o revestimento intestinal porque fragmentos peptídicos específicos de glúten (proteína encontrada no trigo, cevada e centeio) se ligam às proteínas receptoras codificadas pelos genes HLA-DQ2 e DQ8, causando assim uma resposta autoimune que danifica as células intestinais e resulta em desnutrição. 

Como a doença tem uma base genética e pode levar ao comprometimento do funcionamento reprodutivo e à morte, a seleção natural deveria levar a uma diminuição na prevalência de DC ao longo do tempo. No entanto, evidências sugerindo um  aumento de DC em algumas populações contradizem essa hipótese, resultando no 'Paradoxo Evolucionário da Doença Celíaca'. 

A taxa média de prevalência mundial é de cerca de 1%, embora taxas de até 5% tenham sido observadas em certas populações. A manutenção ou aumento da frequência de genes que predispõem à DC em certas populações sugere benefícios evolutivos em potencial para esses genes, que podem exibir pleiotropia antagônica, como benéfica para doenças infecciosas, mas prejudicial para doenças crônicas como a DC.

Mudanças dietéticas e ambientais recentes (incluindo exposição ao glúten, duração da amamentação e microbioma intestinal e função imunológica) podem ter levado à discordância com o Ambiente de Adaptação Evolucionária, contribuindo assim para o aumento da DC. 

A consideração dos benefícios potenciais dos alelos dos genes de risco para DC, em conjunto com uma compreensão mais profunda dos fatores ambientais que exercem seleção positiva e negativa nesses alelos, pode ajudar a explicar a variação populacional nas taxas de prevalência de DC e esclarecer as complexas interações gene-ambiente influenciando esta doença devastadora.

1. Introdução

A doença celíaca (DC), uma doença autoimune caracterizada por respostas inflamatórias intestinais ao glúten (proteínas encontradas no trigo, cevada e centeio), tem aumentado em todo o mundo, e os aumentos não se devem apenas ao aumento da detecção. (1) A DC não tratada afeta o crescimento e a reprodução, portanto, espera-se que indivíduos com genes para DC estejam sujeitos a fortes pressões seletivas. 

Altas taxas de DC podem ser um exemplo de discordância evolutiva ou incompatibilidade entre genes e o ambiente contemporâneo. Em um ambiente de adaptação evolutiva como o pré-agrícola, os indivíduos não teriam sofrido os efeitos negativos da DC devido à falta do gatilho - glúten na dieta. No entanto, em um ambiente com alta ingestão alimentar de glúten (por exemplo, dietas ocidentais baseadas em trigo), seria esperado que indivíduos com genes predisponentes à DC tivessem uma aptidão reduzida. Assim, à medida que a ingestão de glúten aumenta, as frequências gênicas da DC devereiam diminuir.  No entanto, apesar dos efeitos prejudiciais sobre muitos aspectos da saúde, a prevalência de DC parece permanecer constante ou aumentar independentemente da duração da exposição ao glúten em uma população, resultando no 'Paradoxo Evolucionário da Doença Celíaca'. (2) 

Examinamos a pleiotropia antagonista e os benefícios potenciais dos genes da DC, bem como fatores ambientais como dieta, amamentação e microbioma que mudaram desde a origem da agricultura, para investigar esse paradoxo.

2. Fisiologia da doença celíaca

A doença celíaca, também chamada de enteropatia sensível ao glúten, é uma doença inflamatória crônica do intestino delgado que pode se desenvolver em indivíduos geneticamente suscetíveis a qualquer momento da vida. A maioria dos pacientes com DC carrega um antígeno leucocitário humano (HLA) da classe II de histocompatibilidade que predispõem à DC (HLA-DQ2 ou HLA-DQ8), que parecem ser necessários para o desenvolvimento de DC. (3)  

O complexo HLA está envolvido na distinção de autoproteínas e proteínas produzidas por vírus e bactérias. Nesses indivíduos suscetíveis, certos gatilhos, como a exposição a proteínas do glúten, ativam o aparecimento e os sintomas da DC. Porém, muitas pessoas que carregam esses genes não desenvolvem DC. Assim, o componente genético é um requisito necessário, mas não suficiente, da doença.

A doença celíaca se manifesta com uma ampla gama de sintomas. (4) Em crianças, isso resulta em problemas de crescimento, baixa estatura, diminuição do apetite com falha no ganho de peso, constipação crônica, inchaço e dor abdominais, fadiga e irritabilidade. Nos adultos, os sintomas incluem anemia por deficiência de ferro, fadiga, dores nos ossos ou nas articulações, depressão, ansiedade, convulsões ou enxaquecas, ausência de períodos menstruais, infertilidade ou erupções cutâneas. (4) Se a DC for deixada sem diagnóstico ou tratamento por tempo suficiente, o indivíduo pode ficar cada vez mais desnutrido, sofrer graves deficiências vitamínicas ou desenvolver câncer relacionado ao trato digestivo. Além disso, aqueles com DC podem desenvolver deficiência secundária de lactase, consequência da lesão nas vilosidades intestinais, resultando em diminuição da produção da lactase. (5)  Os sintomas são muito amplos e podem ser indicativos de muitas doenças diferentes e, portanto, os diagnósticos celíacos geralmente são perdidos.

O consumo de glúten é necessário para desencadear os vários sintomas da DC, incluindo atrofia da parede intestinal. Quando o glúten é consumido por indivíduos que desenvolveram a doença, danifica os intestinos. Embora o glúten seja decomposto devido à atividade da enzima pepsina no estômago, ele ainda existe no intestino em peptídeos relativamente grandes. Esta proteína de glúten restante, Glia-α9, liga-se com alta afinidade às proteínas receptoras HLA-DQ codificadas pelos genes HLA-DQ2 e HLA-DQ8. A gliadina causa uma resposta autoimune das células T, atacando as vilosidades do intestino delgado. Essa resposta das células T específica ao glúten é caracterizada pela secreção de citocinas que direcionam a inflamação local no intestino delgado. (6)

Os peptídeos são apresentados pelas células apresentadoras de antígenos às células T sensíveis ao glúten, que variam nos receptores de antígenos HLA-DQ, como mostrado na Figura 1. O principal epítopo da DC é Glia-α9. Quando o fragmento de glúten se liga aos receptores HLA-DQ2 ou HLA-DQ8, resulta em inflamação em indivíduos com DC devido a células T. (8) Essa infiltração de células T resulta na destruição do intestino delgado, achatando as vilosidades e causando atrofia pelo derramamento acelerado das células epiteliais. A produção de células epiteliais aumenta para compensar, mas é insuficiente e as novas células não estão maduras o suficiente para sustentar as funções de absorção, levando à má absorção. (6)

Figura 1. Diagrama esquemático da ligação do glúten a diferentes receptores de antígeno HLA-DQ ([7]). As células T sensíveis ao glúten tem diferentes variantes de HLA-DQ de receptores de antígeno, representadas pelas diferentes cores na figura acima. O substrato cinza é Glia-α9, o epítopo primário da DC.

O tratamento para DC é evitar completamente o glúten. Esse tratamento não medicamentoso, em conjunto com os sintomas inespecíficos da DC (por exemplo, semelhante à Síndrome do Intestino Irritável), leva muitas pessoas a se autodiagnosticarem. (9)

Também existem poucas diferenças sintomáticas, se houver alguma, entre a DC e a sensibilidade ao glúten não celíaca (SGNC), com o principal fator distintivo, a predisposição genética da DC. (10) Em indivíduos celíacos que fazem dieta sem glúten, há evidências de que permanecem distúrbios no tecido epitelial do intestino delgado. (11) Mesmo que o indivíduo não consuma glúten, os intestinos nem sempre retornam a um estado completamente saudável. A resposta das células T específicas ao glúten também podem direcionar a resposta do anticorpo. Para diagnosticar a DC, é realizada uma análise no sangue para anticorpos específicos, geralmente anticorpo antitransglutaminase tecidual IgA. Níveis elevados desses anticorpos são considerados indicativos de DC. Altos níveis de anticorpos antigliadina IgA também podem significar DC. É possível que os níveis detectaveis ​​de anticorpos precedam a inflamação intestinal, sugerindo que a doença possa ser diagnosticada antes do dano intestinal e dos sintomas gastrointestinais associados. (12) 

A presença de certas bactérias intestinais pode atuar como um fator ambiental adicional que predispõe os indivíduos à DC. A doença celíaca está associada ao crescimento excessivo de bactérias nocivas e à diminuição das bactérias protetoras. (13)  Pacientes com DC ativa exibem diferenças em seu microbioma intestinal, caracterizado por contagens bacterianas totais mais altas, aumento dos níveis de bactérias Gram-negativas prejudiciais (por exemplo, Bacteroides, Prevotella, E. coli), mas número reduzido de bactérias Gram-positivas benéficas (por exemplo, Lactobacilos, Bifidobactérias ). (13)  

A amamentação aumenta as bifidobactérias e os lactobacilos (14), apoiando a relação epidemiológica inversa observada (discutida mais adiante) entre amamentação e risco de DC (15). Observou-se que as bifidobactérias reduzem a gravidade dos efeitos tóxicos do glúten em pacientes celíacos. (16) A proporção de bactérias benéficas para bactérias nocivas foi significativamente menor em indivíduos com DC em comparação com controles saudáveis. Indivíduos com DC que estavam seguindo uma dieta sem glúten apresentaram maiores proporções de bactérias benéficas do que aqueles que não estavam seguindo a dieta; no entanto, a proporção ainda era menor do que em indivíduos não celíacos (13). Curiosamente, colocar indivíduos não celíacos ​​em uma dieta sem glúten leva a uma redução de bactérias benéficas, ao contrário dos resultados em pacientes com DC. Mesmo após um tratamento com dieta sem glúten, indivíduos com DC não foram capazes de restaurar completamente seu microbioma intestinal. (17)

3. Genética da doença celíaca

A doença celíaca tem alta herdabilidade e é considerada uma doença poligênica com um padrão complexo de herança não mendeliana que inclui genes do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e não-MHC. O MHC está localizado no sexto cromossomo em 6p21 e contém centenas de genes com funções imunológicas. (18) Embora a DC seja considerada poligênica, a maioria dos indivíduos com DC tem HLA-DQ2 ou HLA-DQ8, portanto esses genes parecem ser suficientes para conferir risco de doença, com outros genes contribuindo para a heterogeneidade fenotípica. (3) A maioria (90%) dos pacientes com DC carrega a variante HLA-DQ2, DQ2.5 (19), que é codificado por DA1*501 e DQB1*0201. 

As células T reativas ao glúten reconhecem um conjunto diversificado de epítopos do glúten, ou parte do antígeno reconhecido por anticorpos específicos, nos locais de ligação dos receptores codificados pelos alelos DQ2.5 ou DQ8, mas não outras moléculas do MHC classe II. Por exemplo, outra molécula HLA-DQ2 DQ2.2 é altamente homóloga a D2.5, mas tem um risco muito baixo de DC por si só. Isso sugere que a variação na cadeia alfa do DQ2 tem um efeito considerável no risco de DC. DQ2.5 e DQ2.2 diferem no conteúdo de CLIP1, que codifica uma proteína que liga as vesículas endocíticas aos microtúbulos, sugerindo uma diferença nas habilidades de ligação ao peptídeo das duas moléculas. A fenilalanina (DQ2.2) leva a uma menor estabilidade de ligação para a maioria dos ligantes peptídicos. (20) 

Muitos dos genes de risco adicionais para DC também exibem pleiotropia antagônica. O paradoxo evolucionário da DC provavelmente é explicado pela relação custo-benefício dos benefícios do condicionamento físico, que tem um custo negativo em ambientes com alto teor de glúten. O custo não seria tão prejudicial em indivíduos nos quais a doença nunca foi ativada (ou seja, sem exposição ao glúten), permitindo que os genes fossem transmitidos sem afetar negativamente a aptidão reprodutiva dos indivíduos.

Mais de 99% dos casos de DC expressam moléculas de MHC de classe II HLA-DQ2.5, HLA-DQ8 ou HLA-DQ 2.2. (19) Cerca de 95% dos casos de DC são causados ​​por HLA-DQ2.2 e 2.5, enquanto a maioria dos 5% restantes dos pacientes com CD tem HLA-DQ8. Embora o HLA-DQ2 seja encontrado em cerca de 40% das pessoas de descendência européia, apenas cerca de 1% da população desenvolve a doença, sugerindo a necessidade de fatores genéticos e / ou ambientais adicionais. (2)  Menos de 1% dos europeus ocidentais com DC a desenvolvem sem DQ2.2, 2.5 ou 8, que são considerados genes importantes. 

Existem aproximadamente 20 outros locais de risco no sexto cromossomo e aumentam o risco de desenvolver DC como genes menores. Em estudos de associação em todo o genoma, outros genes candidatos não HLA foram identificados, muitos dos quais são compartilhados entre outras doenças imunomediadas, como a artrite reumatóide (21) e diabetes tipo 1. (22)

Os riscos relatados de DC entre parentes de primeiro grau variam de 5 a 20%. (18) Ser predisposto geneticamente é necessário, mas não suficiente para o desenvolvimento da doença, pois existem fatores ambientais que podem atrasar ou desencadear o início da doença. Aproximadamente 75-83% dos gêmeos monozigóticos desenvolvem DC e 30% dos irmãos idênticos ao HLA, enfatizando o importante papel do meio ambiente. No entanto, a DC é o distúrbio autoimune com a maior concordância monozigótica entre gêmeos. (23) Devido à complexa herança poligênica da DC, combinada com o papel do ambiente, a DC se enquadra na categoria de uma característica de limiar. Uma característica limiar é aquela em que o risco de desenvolver a doença é multifatorial, determinado por fatores genéticos e ambientais, e apenas observável quando o risco está acima do valor limiar. (24) 

Embora exista uma grande variação nas manifestações clínicas (variando de sem sintomas a desconforto e sintomas gastrointestinais, a danos intestinais graves), idade de início e níveis de anticorpos, a presença de genes que conferem risco não se correlaciona com quais sintomas se manifestam. Ou seja, cada gene específico aumenta a probabilidade de desenvolver DC, mas não determina quais sintomas aparecem. (25) 

4. Epidemiologia da doença celíaca

A prevalência mundial de DC é de aproximadamente 1%. (26) Essa taxa de prevalência foi originalmente observada em populações de descendência européia, mas frequências semelhantes existem no Oriente Médio, Índia e norte da África, com pequenas diferenças regionais. (27 ,28 ,29)  As alterações epidemiológicas na prevalência de DC são influenciadas não apenas pelas alterações nas frequências gênicas predisponentes à DC, mas também pelas mudanças ambientais. A principal mudança ambiental é o aumento do glúten na dieta, após a origem da agricultura e domesticação de cereais como trigo e cevada. As manifestações clínicas da DC são mais comuns em populações cuja dieta contém trigo e outros cereais que contém glúten. Assim, raramente ocorre DC entre populações que dependem de arroz ou milho como alimento básico. (30)

As mudanças ambientais que ocorreram desde a origem da agricultura alteraram consideravelmente a epidemiologia das doenças (31), levando a uma discordância entre nosso ambiente contemporâneo e o ambiente de adaptação evolutiva. Antes da agricultura, as dietas humanas continham poucos cereais ou laticínios. A transição neolítica foi caracterizada por animais e cereais domesticados, aumentando assim a presença do glúten do trigo, centeio e cevada e lactose do leite. No caso da DC, o aspecto mais relevante do ambiente é o glúten na dieta, mas fatores como a amamentação e o microbioma e o tempo de exposição ao glúten também provavelmente desempenham um papel importante. O aumento da ingestão de cereais, como o trigo, também pode ter influenciado o desenvolvimento da DC menos diretamente. Por exemplo, a gliadina do trigo exibe atividade da lectina, que demonstrou induzir moléculas de HLA classe II, provavelmente através da estimulação do interferon-γ (também induzido por infecções virais). (32)

Embora as mudanças nos gatilhos ambientais influenciem a epidemiologia da DC, as mudanças no sistema imunológico (a resposta do corpo aos gatilhos ambientais) também influenciam o padrão epidemiológico. Demonstrou-se que o microbioma intestinal e o comportamento da amamentação influenciam o desenvolvimento do sistema imunológico (33) através de efeitos na permeabilidade intestinal e no microbioma, podendo, assim, moderar a resposta ao glúten de indivíduos com predisposição genética à DC. 

A amamentação pode contribuir para a mucosa intestinal saudável com junções estreitas e intactas, o que geralmente impede a passagem de macromoléculas inadequadas pelo revestimento intestinal. (34) Além disso, o leite materno, em conjunto com a colonização por via vaginal de bactérias comensais, apoia o desenvolvimento de um microbioma intestinal saudável que, por sua vez, contribui para a função imune inata gastrointestinal saudável. (35) As taxas de DC refletem, assim, a discordância evolutiva (36,37) entre nosso ambiente evolutivo (com pré-agricultura sem glúten, amamentação prolongada e microbioma diferente) e nosso ambiente moderno (dietas com aumento de glúten, amamentação curta ou inexistente e microbioma influenciados por múltiplos fatores).

Embora a DC tenha um componente genético muito forte, existem fatores adicionais que influenciam a probabilidade de desenvolver a doença, além de alguns fatores que podem ser desencadeadores diretos, como alterações hormonais da puberdade e alterações imunológicas da gravidez ou estressores principais. (23) Como ocorre com a maioria das doenças autoimunes, as mulheres tem maior probabilidade de desenvolver DC do que os homens porque as mulheres tem sistemas imunológicos humorais e celulares mais fortes que os homens, manifestados por contagens mais elevadas de células T CD4 + . (38)  

O apoio à importância do microbioma deriva de observações de que crianças nascidas de parto cesáreo apresentam maiores taxas de desenvolvimento de DC, possivelmente porque não estão expostas às mesmas bactérias colonizadoras que crianças nascidas por via vaginal. (14) O momento da exposição ao glúten, em relação ao desenvolvimento da função imunológica, pode ser importante, pois o risco de desenvolver DC parece maior em indivíduos geneticamente suscetíveis que consomem mais glúten no início da vida. 

Porém, quando o glúten é introduzido em bebês entre quatro e seis meses de idade enquanto eles ainda estão amamentando, o início da doença é retardado ou possivelmente totalmente evitado. (OBS do Blog: essa afirmação não foi confirmada em estudos publicados posteriormente a 2017.)  Isso pode ser em parte devido à influência do leite materno na permeabilidade intestinal e no apoio à microflora saudável.

Demonstrou-se que a amamentação em indivíduos com HLA-DQ2 ou DQ8 reduz a diferença de genótipo na microbiota, o que pode explicar a associação protetora do leite materno na DC. (17) Um estudo descobriu que bactérias gram-negativas estavam presentes no intestino de pacientes com DC, mas não em controles saudáveis, sugerindo que a infecção bacteriana poderia desencadear intolerância imunológica ao glúten em crianças. (39)  Um estudo na Suécia descobriu que ter três ou mais episódios infecciosos no início da vida aumentava o risco de DC após o ajuste da alimentação infantil e do status socioeconômico; não houve risco significativo devido ao tratamento com antibióticos. Além disso, houve um efeito sinérgico entre infecções precoces e quantidade de glúten consumida, aumentando o risco de DC, o que foi mais pronunciado em bebês que começaram a consumir glúten após a interrupção da amamentação. (40) Não há um fator ambiental além da exposição ao glúten que causa diretamente a DC, mas cada fator leva a um risco aumentado de desenvolver a doença (Figura 2).

Figura 2 . Diagrama esquemático dos níveis de fatores que afetam a aparência da doença celíaca e a prevalência da população

É difícil comparar as taxas de DC ao longo do tempo ou entre as populações devido a diferenças de diagnóstico. O autodiagnóstico dos indivíduos também leva a possíveis variações nas taxas de DC. (10) Um verdadeiro aumento nas taxas de doença é aquele em que o método diagnóstico permanece o mesmo e a diferença na taxa pode ser atribuída apenas a alterações na prevalência da doença. A Tabela 1 mostra a alteração das taxas de DC em resposta a certas dietas ou comportamento. Na Tabela 1, os valores dos Estados Unidos representam um aumento real, contando com medidas diagnósticas semelhantes, enquanto isso é menos claro nos outros estudos.

Tabela 1. Populações com alterações documentadas na taxa de DC

Um estudo foi realizado na Suécia para explorar o efeito da amamentação e o momento da introdução do glúten na dieta de crianças em risco de DC. Entre 1984 e 1996, a Suécia experimentou uma epidemia de DC em crianças menores de dois anos, com um aumento abrupto para 2,9% e depois um declínio para 0,79% após alterações nos padrões alimentares dos bebês. (41) O estudo descobriu que os bebês que ainda estavam sendo amamentados no momento da introdução do glúten tinham um risco menor de desenvolver DC. Durante a epidemia sueca, as taxas de incidência aumentaram em três vezes, uma taxa mais alta do que qualquer país havia visto; houve então um declínio abrupto de volta aos níveis de referência dos anos 80. (15)  

O aumento da taxa foi precedido por um aumento na quantidade de glúten nos alimentos de desmame precoce, introdução posterior de glúten e aleitamento materno exclusivo médio de apenas quatro meses. A redução na incidência de DC veio com uma duração crescente da amamentação exclusiva de quatro meses para seis meses em 1982, depois de volta para quatro meses de amamentação exclusiva em 1996, com diminuição de glúten na dieta e amamentação por um total de seis meses. Os padrões suecos de alimentação infantil mudaram de favorável na proteção contra DC desencadeada por glúten, para desfavorável e de volta para favorável. (15, 41)  Embora isso difira das diretrizes para amamentar exclusivamente por seis meses, manter a amamentação ao introduzir glúten na dieta parece ser a chave para diminuir as taxas de DC em crianças em risco.

5. Evolução do risco de doença celíaca

Dados os muitos efeitos negativos da DC para a saúde, que afetam o sucesso reprodutivo, deve haver uma forte seleção negativa contra genes que tornam as pessoas suscetíveis em um ambiente com glúten, e o aumento da exposição ao glúten na dieta deve atuar como uma pressão seletiva, levando à diminuição das frequências genéticas. (2) Assim, as populações com maior exposição ao glúten devem ter frequências mais baixas de DC devido à seleção negativa, dependendo das frequências iniciais dos alelos de risco. Porém, não o fazem, resultando no 'Paradoxo Evolucionário da Doença Celíaca'. (2) Esse paradoxo é suportado pela co-localização do consumo de glúten e dos genes predisponentes celíacos, especificamente no Oriente Médio, com difusão na Índia e na África.

A manutenção de frequências gênicas em várias populações sugere que elas podem ter benefícios protetores em certos ambientes, semelhantes à deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), protegendo contra a malária, mas causando anemia hemolítica e morte quando na presença de pirimidinas derivadas de Grãos de fava. Tanto a deficiência de G6PD quanto a DC não têm cura, mas são controladas evitando alimentos específicos. (45) 

Apesar dos dois principais genes da DC, HLA-DQ2 e HLA-DQ8 terem consequências negativas na presença de glúten, a região cromossômica como um todo é selecionada para seleção sob equilíbrio, possivelmente mediada por coevolução com patógenos. (46) A seleção para genes DC pode ocorrer como resultado da seleção positiva em loci relacionados ao sistema imunológico, necessários para combater a infecção. Assim, os genótipos de DC podem exibir pleiotropia antagônica (o que significa que os genes podem controlar mais de uma característica em que pelo menos uma dessas características é benéfica para a aptidão do organismo e a outra prejudicial), ajudando assim na imunidade contra alguns patógenos, mas também aumentando o risco de DC (na presença de glúten). (47)  

Embora os genes agora sejam deletérios em certos ambientes, eles podem ter sido vantajosos em ambientes precoces (por exemplo, amamentação prolongada sem glúten ou universal). A transição da caça e coleta para a agricultura medeia a suscetibilidade à doença celíaca, demonstrada pelo aumento dos genes de risco. (48)

Em 1978, Simoons levantou a hipótese de que a disseminação do trigo do Crescente Fértil no Oriente Médio ao longo dos países do Mediterrâneo para o norte da Europa exercia uma pressão negativa sobre os genes que causam a DC, levando a maiores frequências do gene HLA-B8 (intimamente ligadas ao HLA-DQ2 ) no noroeste da Europa, em comparação com o sudeste da Europa, onde as pessoas tinham maior exposição histórica a grãos de cereais. (32)  No entanto, a DC é uma doença autoimune comum em todo o mundo e está aumentando em áreas com alto consumo de glúten e prevalência de genes de risco celíaco, além de aumentar o diagnóstico. (2)  Isso sugere: 

• 1) mudanças ambientais recentes e rápidas levaram à discordância entre a genética e o meio ambiente e / ou 
• 2) a seleção positiva dos genes de risco para DC pode ter ocorrido na história humana para minimizar a doença, seguida por uma seleção negativa quando a exposição ao glúten aumentou, mas com mudanças rápidas e substanciais em práticas como parto (cesariana x vaginal), alimentação infantil (fórmula x leite materno), saneamento e uso de antibióticos, os riscos recentes de DC parecem estar aumentando ainda mais. 

O suporte para isso vem da reversão sueca das taxas de DC, alterando as práticas de alimentação infantil e o tempo de introdução do glúten (uma vez que é improvável que as frequências genéticas tenham alterações tão rapidamente. (49)  No entanto, para explicar a existência e manutenção de alelos de risco de DC, apesar dos efeitos negativos para a saúde documentados, deve ter havido algum tipo de seleção positiva com benefícios para a aptidão reprodutiva. Existem evidências da vantagem seletiva de várias variantes predisponentes de DC e estão resumidas abaixo (consulte também a Tabela 2 ).

Tabela 2. Genes de risco para DC que exibem pleiotropia antagonista

A discordância entre nosso ambiente contemporâneo e o ambiente de adaptação evolutiva de nossos ancestrais pode fornecer informações adicionais sobre a evolução da DC. O genoma humano evoluiu em um ambiente caracterizado por menor ingestão de glúten em um ambiente pré-agrícola, mas também prolongou a amamentação na ordem de anos, não meses (50), levando a diferentes composições de microbiomas intestinais que poderiam afetar a digestão e exposição ao glúten. 

Mudanças na dieta que ocorreram muito rapidamente para adaptação genética adequada e mudanças comportamentais relacionadas ao nascimento, educação infantil e alimentação infantil contribuíram para a epidemia moderna de doenças crônicas, como a DC. (51) Contudo, os genes de risco de DC provavelmente evoluíram e foram mantidos em populações com comportamentos evolutivamente mais normais de nascimento e alimentação infantil. Portanto, é importante considerar possíveis fatores seletivos positivos que influenciam a manutenção das frequências gênicas de risco de DC em muitas populações.

• Primeiro, o HLA-DQ2, o gene responsável por 95% dos casos de DC, demonstrou proteger contra a cárie dentária. (2) Quando os carboidratos à base de cereais foram introduzidos na dieta, a saúde geral diminuiu e o número de cáries aumentou devido ao aumento da exposição a açúcares simples devido à quebra de carboidratos. (31) A cárie dentária resulta de uma interação entre o hospedeiro, a dieta do hospedeiro e a microflora na superfície do dente. (52)  Em um ambiente com maior consumo de carboidratos, indivíduos com a mutação aleatória do HLA-DQ2 podem ter tido maiores taxas de sobrevivência e sucesso reprodutivo, levando ao aumento das frequências gênicas. Assim, ironicamente, uma mutação que provavelmente experimentou seleção positiva após o aumento das dietas à base de cereais também levou ao aumento do risco de DC e diminuição da aptidão associada, especialmente quando combinada com mudanças ambientais envolvendo amamentação e microbioma.

• Segundo, o gene SH2B3 está correlacionado com outros distúrbios autoimunes e doenças metabólicas, além de apresentar um risco aumentado de DC, mas também benefícios de condicionamento físico. É provável que SH2B3 não cause diretamente o aparecimento de DC, mas aumenta o risco de desenvolvimento de DC. (53)  Este gene protegeu contra uma infecção bacteriana sem nome que varreu as populações europeias 1200-1700 anos atrás (53) (milhares de anos após a origem da agricultura). Indivíduos com esse gene foram mais capazes de sobreviver à infecção, portanto o gene foi transmitido. Sabe-se que moléculas que contém o domínio SH2 modulam interações intermoleculares e inibem as respostas de citocinas, que são diminuídas naquelas com o alelo de risco. Além disso, a proteína codificada por SH2B3 é um receptor importante para patógenos bacterianos e, portanto, o SH2B3 pode ser protetor não apenas contra a infecção bacteriana sem nome de 1200-1700 anos atrás, mas também das pressões seletivas bacterianas atuais e futuras. (53)

• Terceiro, não apenas vários genes envolvidos na DC são provavelmente pleiotrópicos, mas muitos também exibem desequilíbrio de ligação (associação não aleatória). (3) A mutação C282Y no gene de suscetibilidade à hemocromatose HFE , que leva a uma doença chamada hemocromatose (um acúmulo de ferro no organismo que eventualmente prejudica o pâncreas, coração e fígado) também está associada à DC e faz parte do haplótipo HLA estendido. (54) A mutação C282Y do HFE resulta em uma anormalidade no tráfico de proteínas HFE e na completa falta de expressão da superfície celular da proteína, levando a um aumento na absorção de ferro no intestino e a níveis mais altos de hemoglobina e ferro em comparação com o tipo selvagem de HLE em pacientes celíacos. (54) A mutação H63D é a mutação mais comum identificada com o gene HFE; não impede a associação da superfície celular, mas as consequências fisiológicas além da hemocromatose são desconhecidas. 

Curiosamente, o H63D mostra a maior frequência européia entre os bascos, caracterizada pela persistência da dieta rica em ferro paleolítico, menor exposição a grandes ameaças infecciosas e mistura genética limitada com celtas e vikings, que têm a maior prevalência de C282Y55 , destacando a importância da história. A origem da mutação C282Y coincide com a expansão dos agricultores neolíticos para a Europa Central e a disseminação do alelo poderia ter sido uma adaptação a uma mudança na dieta da caça e coleta de alimentos ricos em ferro para cereais domesticados pobres em ferro. (56) Todavia, em indivíduos com DC que geralmente apresentam deficiência de ferro, esse acúmulo de ferro lhes permite absorver quantidades apropriadas. Isso diminui as taxas de infertilidade associadas à DC devido à falta de ferro, permitindo a transmissão dos genes da DC e da hemocromatose. Enquanto essa mutação não seleciona positivamente a DC, ela atenua o efeito negativo da doença que seleciona contra os genes e, portanto, a seleção pode atuar nesse haplótipo de DC. (43)

Embora os genes discutidos acima constituam os principais genes associados à DC com evidência de pleiotropia antagonista, existem outros genes que fazem parte de outros locais de risco, muitos dos quais podem proteger contra o desenvolvimento de DC em diferentes populações em todo o mundo. MICA-A5 foi encontrado para diminuir o risco de DC. HLA-Cw4 e DQ1 foram encontrados para proteger contra o desenvolvimento de DC em uma população espanhola. Da mesma forma, o HLA-DQB1*06 atua de maneira protetora nos brasileiros brancos. DQA1*0101, DQA1*0201 e DQB1*0301 eram protetores em crianças de Santiago, Chile. Sua distribuição entre as populações sugere que muitos deles podem ser causados ​​por efeitos fundadores. (57)

6. Considerações históricas e interculturais

Para entender a atual distribuição de frequências gênicas em todo o mundo e a variação populacional observada, é necessário considerar fatores históricos e transculturais. Com o mínimo ou nenhum glúten nas dietas antes da origem da agricultura, houve um mínimo de desencadeamento naqueles que podiam ser geneticamente suscetíveis, portanto, a doença provavelmente não se desenvolveu.

Sem teste genético, é difícil estimar a frequência gênica, uma vez que a expressão do fenótipo DC requer genes predisponentes e gatilho - glúten. Três combinações diferentes de genótipo-gatilho podem levar a fenótipos não DC. 

Antes das origens da agricultura, não havia custo de condicionamento físico nem pouca vantagem seletiva para o DQ2, nem gatilho - glúten e, portanto, nenhuma DC. Porém, com o tempo, houve um aumento na vantagem seletiva do DQ2 para proteger contra cárie dentária em ambientes com alto teor de carboidratos. A ausência de DC também pode ter ocorrido em populações com altas freqüências gênicas de risco de DC, mantidas ou selecionadas por razões não relacionadas à DC devido à ausência do gatilho - glúten, como entre as de Burkina Faso (país africano), ou mesmo na presença de glúten, desde que outras práticas evolutivas, como partos vaginais, amamentação prolongada e o mínimo de antibióticos fossem comuns.

Como o cultivo de trigo continuou e se espalhou do Oriente Médio para a Europa, a quantidade de glúten dentro da planta aumentou apenas ligeiramente.  (58) Enquanto as pessoas inicialmente selecionaram plantas de trigo maiores para maximizar a recuperação de cereais durante a debulhagem dos grãos, o aumento de glúten na própria planta foi insignificante. Contudo, ao longo do tempo, plantas com maior teor de trigo foram selecionadas porque o pão fermentado requer alto teor de glúten. (58) O trigo foi inicialmente domesticado na região de Gobleki Tepe, onde é encontrado o trigo Einkorn. Verificou-se que variedades de trigo Eikorn apresentam menos toxicidade intestinal em indivíduos com DC do que as gliadinas de grãos modernos. (59) Além disso, os alimentos integrais de trigo, que estão aumentando sua popularidade nos Estados Unidos, tem porcentagens mais altas de glúten. (58) E tem o fato de que o epítopo Glia-α9 é aquele com a maior afinidade de ligação por receptores em pacientes com DC e é encontrado em maiores quantidades no trigo moderno do que o trigo antigo. (8)

Os indivíduos de Burkina Faso atual tem uma dieta muito semelhante à das populações de 10.000 anos atrás, na medida em que consomem muito pouco trigo, subsistindo com carne, frutas e legumes. Não há instâncias de DC devido a baixas quantidades de glúten. (11)  

Os saarauis que vivem na Argélia consumiam uma dieta muito semelhante à de Burkina Faso, até serem obrigados a tornarem-se refugiados e a consumir uma dieta muito rica em glúten. (44) As taxas de doença celíaca nessa população aumentaram de zero para 5,6% em apenas um século devido a essa mudança abrupta na dieta. (60) ( Figura 3 ). Além disso, a população tem uma das frequências mais altas de HLA-DQ2 provavelmente devido ao efeito fundador ou ainda não começou a experimentar a seleção negativa exercida pelo glúten. Em outras populações com uma frequência gênica HLA-DQ2 semelhante, são observadas taxas de DC de cerca de 1%. (61), sugerindo outros fatores ambientais mediadores.

Antes da agricultura, quando havia menos glúten na dieta, as pessoas eram menos propensas a desenvolver a doença celíaca. Em um ambiente sem glúten como gatilho, não haveria pressão seletiva contra esses genes porque as populações não estavam desenvolvendo a doença e sofrendo os efeitos negativos. À medida que mais glúten foi introduzido na dieta, mais pessoas podem ter desenvolvido a doença, mas os genes de risco para DC não desapareceram, talvez devido à seleção positiva nos genes predisponentes a DC (pleiotropia antagonista) e ao amortecimento do risco de DC por fatores comportamentais e ambientais .

Conforme discutido acima na seção Epidemiologia da doença celíaca, os padrões suecos de DC destacam fatores comportamentais importantes que influenciam as taxas de doenças, incluindo a amamentação, o tempo e a quantidade de alimentos que contém glúten (Figura 3). O microbioma intestinal e os efeitos sobre a função imunológica provavelmente também desempenham um papel, expandindo o papel de diversas práticas e ambientes culturais na etiologia da DC.

Figura 3. esquema dos fatores ambientais que influenciam as alterações nas taxas de DC ao longo do tempo. Essas alterações podem ser causadas por mudanças nos fatores ambientais, como duração da amamentação, momento de introdução do glúten na dieta e quantidade de exposição ao glúten

7. Conclusões

É importante entender os muitos fatores que influenciam a expressão fenotípica da DC. Pode ser tentador pensar que a terapia genética possa curar a DC, mas a terapia genética funciona apenas para doenças causadas por um único gene sem fatores ambientais. Antes de tentar encontrar terapêuticas alternativas para minimizar o desenvolvimento da DC, é importante entender os benefícios positivos que mantém a DC em diferentes populações, os fatores ambientais que podem diminuir ou atrasar a aparência da DC e as intervenções ambientais e de desenvolvimento que podem minimizar o risco de DC, maximizando os benefícios de condicionamento associados aos alelos que predispõem à DC. 

Conforme mostrado na Tabela 2, certos genes para DC exibem pleiotropia antagônica e podem contribuir para a manutenção de genes de risco para DC em populações devido a benefícios à saúde e ao condicionamento físico. Esses benefícios podem ter sido compensados ​​por ambientes culturais e alimentares que mudaram com o aumento da exposição ao glúten e mudanças nas práticas de nascimento e amamentação, microbioma intestinal e função imunológica.

As populações que sofrem mudanças rápidas nas taxas de DC e glúten na dieta podem conter pistas sobre as origens da DC e pesquisas futuras devem examinar os fatores ambientais e evolutivos que influenciam o desenvolvimento da DC. Por exemplo, os saarauis do norte da África exibiram taxas de DC rapidamente crescentes após a introdução do glúten como alimento básico da dieta. Como condições ambientais, como a duração da amamentação em relação ao momento da introdução do glúten (como observado na Suécia), podem desempenhar um papel importante na determinação da prevalência de DC, estudos de populações com mudanças drásticas de dietas sem glúten para dietas à base de glúten devem garantir que os dados sejam coletadas nas práticas de nascimento, amamentação e desmame,  bem como exposição a doenças infecciosas e fatores que influenciam o microbioma, uma vez que moderam as interações gene-ambiente, resultando na expressão fenotípica da DC.

Estudos prospectivos podem ser realizados, particularmente em populações de refugiados cujas dietas geralmente mudam rapidamente, embora esses estudos também devam controlar estressores significativos e alterações em outras variáveis ​​importantes, como duração da amamentação, tempo de desmame contendo glúten, doenças infecciosas e composição da microflora intestinal. O exame das taxas de prevalência de DC em populações com prevalência variável de frequências gênicas HLA-DQ2 e duração variável de exposição ao glúten, modificado pelo tempo e quantidade de exposição ao glúten, amamentação, microbioma e função imunológica, lançará luz sobre as complexas interações gene-ambiente entre genes maiores e menores que influenciam esta doença devastadora.

Texto original:
http://pubs.sciepub.com/ijcd/5/3/3/



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