Doença Celíaca - Manifestação Extraintestinal em Crianças

Tradução: Google / Adaptação: Raquel Benati

Hilary Jericho e Stefano Guandalini

https://www.mdpi.com/2072-6643/10/6/755/htm?fbclid=IwAR3GRm14vtHPVXu37P1ctGbN2txLz1_cQoOesuVqiJPXx-kSzHj37l9skBk

Acesso livre
Nutrientes 2018 , 10 (6), 755; doi: 10.3390 / nu10060755

1. Visão Geral

A doença celíaca (DC) é uma doença autoimune complexa,  desencadeada pela ingestão de glúten (a principal proteína de armazenamento no trigo, centeio e cevada) em indivíduos geneticamente predispostos, levando a títulos elevados de autoanticorpos específicos do celíaco e resultando em um variável grau de inflamação do intestino delgado e uma ampla gama de manifestações gastrointestinais e extraintestinais.

As manifestações extraintestinais da DC observadas com mais frequência na população pediátrica incluem, mas não estão limitadas a, baixa estatura, puberdade tardia, hipoplasia do esmalte dentário, osteopenia / osteoporose, anemia por deficiência de ferro refratária à suplementação oral de ferro, estomatite recorrente, fígado e doença biliar, dermatite herpetiforme, artralgia / artrite, dores de cabeça, ataxia, neuropatia periférica, epilepsia, alterações comportamentais, distúrbios psiquiátricos e alopecia.

Embora a prevalência de manifestações extraintestinais de DC seja semelhante entre as populações pediátrica e adulta (60% e 62%, respectivamente), manifestações extraintestinais específicas e taxas de melhora diferem. Embora a baixa estatura seja a manifestação extraintestinal mais comum da DC em crianças, a anemia por deficiência de ferro é mais comum em adultos. As outras manifestações extraintestinais mais comumente encontradas em crianças e adultos incluem fadiga e dores de cabeça. Além disso, em média, as crianças parecem ter taxas de melhora muito maiores e mais rápidas em comparação aos adultos [ 1 , 2 ].

Tem sido demonstrado que crianças com manifestações extraintestinais de DC como o principal sintoma, apresentam um grau mais severo de atrofia das vilosidades do que aquelas que apresentam manifestações gastrintestinais ou pacientes assintomáticos que foram detectados através de triagem [ 2].]. 

A etiologia exata para esse achado é incerta. Não é surpreendente, portanto, que 24 meses após o início de uma dieta sem glúten, tanto crianças quanto adultos com DC apresentem taxas maiores e mais rápidas de melhora gastrointestinal (90% e 86%, respectivamente) versus manifestações extraintestinais da DC (87% e 80%, respectivamente), possivelmente devido aos achados histológicos mais graves e mecanismo mais complexos envolvido scom manifestações extraintestinais. No geral, as crianças apresentam maiores taxas de resolução extraintestinal de sintomas, em comparação com adultos e homens apresentam maiores taxas de melhora em comparação com as mulheres. Fatores que parecem predizer melhores taxas de resolução de sintomas após o início de uma Dieta Isenta de Glúten (DIG) rígida incluem uma forte história familiar de DC,3 ]), e adesão estrita à dieta [ 4 ].

2. Baixa estatura e puberdade atrasada

Baixa estatura é a manifestação extraintestinal de DC mais comumente encontrada em crianças, estando presente em aproximadamente um terço de todos os novos diagnósticos pediátricos de doença celíaca. Embora possa estar diretamente relacionado à má absorção de nutrientes, ela deve reverter completamente quando a criança for estritamente aderente a uma Dieta Isenta de Glúten (DIG). De fato, dentro de 24 meses após o início de uma DIG rigorosa, os filhos celíacos devem atingir um crescimento adequado de recuperação e retornar à sua trajetória esperada para a altura. No entanto, se uma criança é diagnosticada após a puberdade, suas chances de crescimento são muito menores, já que a criança provavelmente perdeu sua janela. Assim, para pacientes pós-púberes com baixa estatura, a determinação da idade óssea é importante para melhor predizer a capacidade da criança para crescimento adicional em altura [ 1]. Se a baixa estatura em um paciente pré-puberal persistir além de 24 meses em uma DIG estrita, é imperativo que o médico inicie uma investigação adicional para outras comorbidades perdidas.

No estudo de 2017, de Jericho et al. [ 1 ], 28% das crianças com baixa estatura persistente, apesar da adesão rigorosa à DIG, apresentaram outra comorbidade (doença inflamatória intestinal, aversão alimentar, síndrome de Turner ou deficiência de hormônio do crescimento) que requer tratamentos alternativos. Portanto, nunca se deve continuar a atribuir estatura baixa contínua à DC, uma vez que parece que a DC foi adequadamente tratada [ 1 ].

A puberdade tardia é outra manifestação comum de DC que afeta cerca de 10% dos novos pacientes celíacos pediátricos [ 1].]. A puberdade tardia é definida pela falta de sinais físicos ou hormonais da puberdade na idade de início usual. O desenvolvimento sexual secundário visível geralmente começa quando as meninas alcançam uma idade óssea de 11 anos e os meninos atingem uma idade óssea de 12 anos. Nas meninas, a falta de desenvolvimento mamário aos 13 anos, ou a falta de menarca dentro de três anos após o desenvolvimento das mamas ou aos 16 anos é considerada anormal. Para os meninos, nenhum aumento testicular aos 14 anos ou um atraso no desenvolvimento por cinco anos ou mais após o início do aumento da genitália é considerado anormal. No caso da DC, esse atraso na puberdade está diretamente relacionado à má-absorção e à desnutrição, e deve ser resolvido com uma DIG, o que deve evitar complicações a longo prazo e restaurar a maturação normal. Se o atraso na puberdade não melhorar dentro de 12 a 24 meses após o início da DIG,5 ].

3. Hipoplasia do Esmalte Dentário e Estomatite Recorrente

A hipoplasia do esmalte dentário pode ser vista em 40-50% dos novos pacientes celíacos pediátricos, em comparação com 6% da população saudável, e leva ao aparecimento de manchas brancas, amarelas ou marrons nos dentes com manchas ou translúcidas.[ 6 ]. Embora não haja consenso sobre o mecanismo exato pelo qual a DC leva à hipoplasia do esmalte dentário, é hipotetizado que ela é secundária à má absorção de cálcio, além de fatores genéticos e imunológicos que perturbam o processo normal de amelogênese [ 7 ] .]. A hipoplasia do esmalte dentário que ocorre nos dentes decíduos, de forma simétrica e cronológica, e detectável em todos os quadrantes da dentição é mais sugestiva de uma doença disabsortiva crônica subjacente, como DC, em oposição aos defeitos não simétricos, considerados não específicos [ 8 ]. Quando a hipoplasia do esmalte dentário ocorre nos dentes permanentes de uma criança, esta é mais frequentemente permanente e não melhora após a adoção de uma DIG estrita [ 9 ].

Cerca de 46% das crianças com DC também sofrem de estomatite aftosa, em comparação com 20% da população saudável. Ainda não está estabelecido se as úlceras aftosas são manifestações diretas da DC ou se ocorrem devido aos efeitos indiretos da má absorção [ 10]. Especula-se que a DC sistêmica leva a um desequilíbrio no ecossistema bucal que prejudica as condições de saúde bucal, levando a hipoplasia do esmalte dentário e estomatite aftosa. O impacto das alterações do ecossistema bucal, incluindo uma mudança no fluxo salivar e alterações nos tecidos moles e duros, e seu impacto no desenvolvimento de defeitos do esmalte dentário e aftas estão sendo avaliados de perto. Em um estudo de Mida et al. em 2011, não parece haver diferenças significativas nos fatores salivares entre pacientes celíacos e controles saudáveis ​​[ 11], mas houve diferenças significativas na quantidade de leucócitos que estão presentes em pacientes com processos infecciosos e / ou outras doenças sistêmicas envolvendo o sistema imunológico, em comparação com controles saudáveis. Eles mostraram que 80% das crianças celíacas que cumpriram com uma DIG estrita tiveram a resolução completa da presença de leucócitos em esfregaços orais em comparação com pacientes com baixa adesão à dieta. Esses pacientes não aderentes continuaram a apresentar níveis elevados de leucócitos e foi hipotetizado que esses leucócitos em esfregaços orais são o que contribuem para a formação das úlceras aftosas recorrentes [ 12 ] quando a predisposição genética apropriada está presente [ 13].]. Outros especulam que a presença direta de glúten dentro da cavidade oral pode estimular a atividade dos linfócitos diretamente na mucosa bucal [ 11 ]. A estomatite aftosa em pacientes celíacos apresenta altas taxas de resolução em uma DIG estrita [ 1 ].

4. Osteopenia / osteoporose

A osteopenia (redução da densidade óssea) e a osteoporose (redução da densidade óssea levando a ossos fracos e quebradiços) são as complicações ósseas mais frequentes da DC e podem levar à fragilidade óssea e à alta prevalência de fraturas ósseas se a DC não for tratada. Aproximadamente 75% dos pacientes celíacos pediátricos no momento do diagnóstico terão osteopenia, enquanto 30% têm osteoporose.

Os osteoblastos, derivados de células-tronco mesenquimais, são responsáveis ​​pela formação de novos ossos, enquanto os osteoclastos, que são células diferenciadas derivadas de monócitos, estão envolvidos na remoção da matriz óssea. Através de mecanismos complicados, os ossos são constantemente remodelados através do processo de reabsorção e formação, e de forma equilibrada, para limitar a perda óssea final. A nutrição desempenha um papel muito importante nesta homeostase óssea, sendo os principais agentes a vitamina D, cálcio e minerais, que são predominantemente absorvidos no intestino delgado proximal [ 14].]. 

Enquanto nossos corpos se esforçam para produzir ossos fortes, o objetivo final do corpo humano é manter níveis adequados de cálcio sérico. Quando os níveis de cálcio são adequados, o corpo favorece a formação óssea. A redução dos níveis séricos de cálcio, no entanto, leva à estimulação das glândulas paratireoides, ao aumento da produção de hormônio paratireóideo (PTH), à reabsorção óssea subsequente e à liberação de cálcio armazenado para trazer os níveis séricos de cálcio de volta ao equilíbrio.

DC não tratada leva à inflamação e atrofia das vilosidades no intestino delgado proximal, má absorção de cálcio e baixos níveis séricos. Isso, por sua vez, leva ao hiperparatireoidismo secundário, à liberação de cálcio e fosfato da matriz óssea e ao afinamento dos ossos [ 15 ]. Existem agora evidências que sugerem que, além dos baixos níveis de cálcio que levam ao enfraquecimento dos ossos, a liberação crônica de citocinas pró-inflamatórias, componentes hormonais e outros fatores de remodelação óssea desequilibrados também podem predispor os pacientes celíacos, dentro ou fora da DIG, a desarranjos do metabolismo mineral. Especificamente, as citocinas interleucina 1 beta (IL-1β), interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e interferon gama (IFN-γ) foram implicadas na perda óssea durante a DC [ 16 ,17 , 18 , 19 ]. 

Por último, também houve avanços recentes na identificação de ativadores de receptores do fator nuclear kappa B / receptor ativador do fator nuclear kappa B-ligando (RANK / RANKL), além da descoberta da osteoprotegerina (OPG), uma proteína que pode proteger da reabsorção óssea excessiva. A homeostase óssea é mantida através do equilíbrio da atividade reabsorvente de RANKL e do receptor chamariz OPG. Tem sido demonstrado que a relação OPG / RANKL é significativamente menor em pacientes celíacos com recuperação da mucosa intestinal, em comparação com controles saudáveis ​​que estão positivamente correlacionados com sua menor densidade de massa óssea [ 20 ].

A aderência estrita à DIG é a terapia de primeira escolha para o tratamento de osteopenia e osteoporose em crianças, pois leva à cicatrização do intestino delgado e à reversão da má absorção intestinal. Após 12 meses, com uma DIG rigorosa e equilibrada, a maioria das crianças terá uma remineralização quase completa dos ossos, mesmo sem suplementos adicionais de vitamina D e cálcio [ 21 , 22 ]. Uma melhoria maior após 12 meses é observada em pacientes celíacos pediátricos com sintomas gastrointestinais em comparação com sintomas não-gastrointestinais, o que é provavelmente explicado por um atraso no diagnóstico de pacientes sem sintomas gastrointestinais levando a distúrbios mais extensos no metabolismo ósseo no momento da diagnóstico celíaco [ 23 ].

5. Anemia por deficiência de ferro

Embora a anemia por deficiência de ferro seja uma das manifestações extraintestinais mais comuns no diagnóstico em pacientes adultos com DC (50%), é encontrada apenas em cerca de 10 a 15% dos novos pacientes celíacos pediátricos [ 1 , 2 , 24]. Essa discrepância pode ser atribuída ao atraso no diagnóstico de DC em adultos, dada a propensão a sintomas celíacos gastrintestinais menos típicos do que os observados em crianças. O ferro é predominantemente absorvido na primeira porção do intestino delgado, o duodeno, que é a porção principal do intestino afetada pela DC. A inflamação duodenal induzida por DC leva subsequentemente à má absorção de ferro e à resultante anemia por deficiência de ferro. Esta anemia, muitas vezes, melhora temporariamente com a suplementação de ferro apenas para recorrer quando interrompida, dada a contínua má absorção de ferro da DC não tratada. Oitenta e quatro por cento (84%) das crianças celíacas que receberam suplementação de ferro e com adesão rigorosa a uma DIG tiveram a recuperação completa de seus estoques de ferro em 12-24 meses [ 1 ].

6. Doença hepática e biliar

A doença hepática é vista em até 50% dos novos pacientes celíacos pediátricos [ 25 ]. Embora seja possível que os pacientes celíacos tenham doença hepática mais grave, como hepatite autoimune, cirrose biliar primária e colangite esclerosante, a maioria desenvolve uma hipertransaminemia benigna ou “hepatite celíaca”. Embora não esteja claro por que os danos ao fígado ocorrem na DC, considera-se provável que seja secundário à mucosa intestinal danificada, com o resultante aumento da permeabilidade do intestino, permitindo que as endotoxinas das bactérias intestinais atinjam a veia porta. Uma vez no fígado, essas endotoxinas desencadeiam uma resposta inflamatória mediada por receptores do tipo toll das células imunes, levando, em última instância, à inflamação e ao dano hepático [ 26].]. Os pacientes com “hepatite celíaca” têm excelentes taxas de resposta para uma DIG estrita, com uma taxa de 75-95% da completa normalização da enzima hepática após 12-24 meses [ 1 , 27 ].

7. Dermatite Herpetiforme

A dermatite herpetiforme (DH) é bastante rara em pacientes celíacos pediátricos com taxas de aproximadamente 5% ou menos. A DH é uma doença de pele com bolhas, coceira e erupção cutânea que tipicamente se apresenta como uma erupção cutânea nos cotovelos, joelhos e nádegas. O diagnóstico é confirmado por biópsia de pele com imunofluorescência direta demonstrando depósitos granulares de imunoglobulina A (IgA) na derme papilar. A maioria (mas não todos) desses pacientes também terá enteropatia celíaca específica no intestino delgado no momento do diagnóstico. A erupção cutânea responde bem a um DIG estrita com taxas próximas a 100% ou resolução em crianças [ 1 , 28]. 

Enquanto alguns podem receber terapia médica adicional com diamino-difenil sulfona (dapsona) no momento do diagnóstico, a maioria dos pacientes celíacos pode ser retirada com sucesso do medicamento e permanecer bem controlada apenas com dieta isenta de glúten [ 28 ].

8. Artralgia / Artrite

As manifestações musculoesqueléticas, incluindo artralgia e artrite, são vistas em aproximadamente 5% a 10% dos novos pacientes pediátricos celíacos. Em um artigo de Garg et al. em 2017, os autores investigaram a prevalência de envolvimento articular precoce em crianças com DC através do uso de ultrassonografia musculoesquelética, que é considerada superior à radiologia convencional na detecção de uma ampla gama de anormalidades inflamatórias precoces e estruturais nas articulações. Eles compararam crianças de 2 a 18 anos com DC recém-diagnosticada em uma DIG estrita, em comparação com crianças com DC que estiveram em uma DIG por pelo menos seis meses. A avaliação ultrassonográfica mostrou a presença de pelo menos uma anormalidade nas articulações de 32% dos pacientes celíacos recém-diagnosticados, em comparação com apenas 3% daqueles na dieta por pelo menos seis meses. A articulação mais frequentemente acometida foi o joelho com achados, incluindo derrame articular, hipertrofia sinovial e derrame articular com sinovite. Outras articulações, menos freqüentemente afetadas, incluiu o quadril e tornozelo. Curiosamente, a maioria dos pacientes com evidência ultrassonográfica de anormalidades articulares era assintomática, sugerindo uma sinovite subclínica. As taxas mais baixas de acometimento articular encontradas em crianças celíacas por mais de seis meses é sugestivo de que a DIG pode levar a melhorias nas anormalidades articulares associadas à DC [29 ]. As limitações deste estudo incluíram o pequeno tamanho da amostra e a falta de controles saudáveis ​​para comparação, no entanto. Para entender melhor as taxas de sinovite subclínica na população saudável, Breton et al. em 2011, foram avaliados 41 pacientes pediátricos controles saudáveis, nenhum dos quais apresentou sinais de sinovite subclínica avaliados pela ultrassonografia musculoesquelética [ 30 ]. As crianças estudadas, no entanto, eram francesas com uma idade média de nove anos em comparação com crianças indianas com uma idade média de 6 anos no estudo de Garg, et al., Tornando este grupo de controle saudável não adequado para tal comparação. 

9. Dores de Cabeça, Neuropatia Periférica, Ataxia e Epilepsia

Embora as dores de cabeça possam ser vistas em até 20 a 30% das crianças com novas DC, as taxas de neuropatia periférica e epilepsia são mais raras. Embora essas doenças possam ocorrer simultaneamente por acaso, há vários relatos demonstrando melhora neurológica após a introdução de uma dieta rigorosa sem glúten que sustenta uma associação causativa.

As dores de cabeça são os sintomas neurológicos mais comuns observados na DC pediátrica. O mecanismo exato pelo qual DC conduz a dores de cabeça não é clara, mas especula-se que ela pode ser secundária a uma falta de vitaminas, macro elementos, tais como o magnésio [ 31 ], os baixos níveis de serotonina [ 32 ], que são o  resultado direto da má absorção associada aos celíacos. Uma hipótese alternativa é que a resposta imune prejudicada resulta em um desequilíbrio de citocinas pró-inflamatórias em resposta ao glúten ingerido, levando a um tônus ​​vascular alterado e, subsequentemente, ao início da dor de cabeça [ 33 ]. A maioria dos pacientes pediátricos mostra excelentes taxas de melhora da dor de cabeça com uma DIG rigorosa, aproximando-se de 100% [ 1 , 34 , 35 ].

A neuropatia mais comum observada na DC é a neuropatia distal crônica e simétrica, mas a neuropatia autonômica, a neuropatia desmielinizante inflamatória crônica, a neuropatia desmielinizante inflamatória aguda (síndrome de Guillain-Barré) e a mononeurite múltipla também foram descritas [ 36 ]. As taxas de neuropatia periférica em DC pediátrica variam de 0,1 a 7,4% [ 37 , 38 , 39 ]. Especula-se que pode haver uma causa autoimune para a neuropatia, já que muitos estudos localizaram anticorpos antigangliosídeos nesses pacientes [ 40].]. Também é possível que as deficiências nutricionais comuns aos pacientes com DC possam explicar a neuropatia. Tem havido uma grande discrepância quanto à eficácia da DIG na resolução de neuropatias periféricas na doença celíaca, variando de descobertas de grande melhora dos sintomas [ 41 ] a apenas melhorias subjetivas [ 42 ], a pouca ou nenhuma melhora [ 43 ]. . Imunoglobulina intravenosa, plasmaférese e etanercepte não parecem ser eficazes nas neuropatias periféricas relacionadas ao câncer [ 42 ].

Embora a ataxia cerebelar seja uma manifestação extraintestinal de DC bem reconhecida em adultos que ocorrem em até 40% dos pacientes adultos com DC, é muito menos comum em crianças com taxas que estão mais próximas de 0,068 a 1,79% [ 44 , 45 , 46 ]. A apresentação clínica é indistinguível de outras formas de ataxia cerebelar com instabilidade progressiva da marcha e dos membros. Ambos os sexos parecem ser igualmente afetados, a idade média de início é de 53 anos e a atrofia cerebelar pode ser detectada por ressonância magnética (MRI) cerebral em um grande número de pacientes adultos [ 47 ] .]. 

Pelo contrário, a atrofia cerebelar parece ser excepcionalmente rara em crianças. Enquanto as crianças são mais propensas a desenvolver lesões de substância branca hiper-intensas focais unilaterais ou bilaterais, a atrofia cerebelar real é muito rara [ 45 , 46 ]. A gravidade da atrofia cerebelar parece correlacionar-se com a duração da exposição ao glúten, provavelmente explicando as taxas diminuídas e a gravidade da atrofia cerebelar observada em crianças [ 48 ]. Semelhante a outras manifestações neurológicas em pacientes celíacos, os efeitos da DIG na recuperação são altamente variáveis ​​[ 49], e se não houve melhorias na dieta dentro de um ano ou a ataxia é rapidamente progressiva, o uso de imunoglobulinas intravenosas tem sido relatado para fornecer possíveis benefícios [ 50 ].

A maioria dos estudos pediátricos não conseguiu encontrar e aumentar a prevalência de epilepsia na DC em comparação com a população em geral [ 37]. A epilepsia especificamente associada a calcificações cerebrais, no entanto, tem sido associada à DC. Foi relatado pela primeira vez na literatura pediátrica em 1994 por Pascotto, et al. que descreveu quatro pacientes separados com epilepsia com calcificações cerebrais refratárias ao tratamento clínico, seguidos entre 1980 e 1990 na Clínica de Neuropsiquiatria Infantil da Universidade de Nápoles. Apesar dos testes extensivos, uma origem para as calcificações não foi descoberta. Esses pacientes foram posteriormente submetidos a testes celíacos, 1 por déficit de crescimento, enquanto os outros três não apresentaram queixas gastrointestinais óbvias. Dois dos quatro doentes, incluindo o doente com déficit de crescimento, apresentavam títulos elevados de anticorpos antigliadina (IgA e IgG) e demonstraram também achados histológicos de hiperplasia da cripta, alterações do epitélio superficial com picnóticas, células cúbicas e notável infiltração linfoplasmacelular, como é consistente com o diagnóstico de doença celíaca. Após o diagnóstico, esses dois pacientes iniciaram uma DIG estrita com reversão do déficit de crescimento e melhoras iniciais na frequência de crises, mas voltaram a piorar aproximadamente seis meses depois [51 ]. Um subseqüente relato de caso similar foi publicado em 2012. Neste caso, a criança foi positiva para antiendomísio IgA(EMA), antigliadina deamidade IgA e IgG e antitransglutaminase IgA e IgG. Biópsias endoscópicas mostraram atrofia vilositária subtotal no duodeno confirmando o diagnóstico. Além disso, níveis elevados de anticorpos para Transglutaminase 6  e EMA (IgA) também foram encontrados no líquido cefalorraquidiano. A criança foi colocada em uma DIG e estava livre de crises por 18 meses no momento da publicação do artigo [ 52 ].

10. Alterações Comportamentais e Transtornos Psiquiátricos

Uma ampla gama de sintomas e distúrbios psiquiátricos tem sido associada à DC, incluindo transtornos de ansiedade, transtornos depressivos, transtornos de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e transtornos do espectro do autismo (TEA). Embora os transtornos psiquiátricos que ocorrem após o diagnóstico da doença celíaca tenham sido mais associados a uma qualidade de vida prejudicada e à dificuldade de adaptação à natureza crônica da doença [ 53 ], os transtornos psiquiátricos que ocorrem antes do diagnóstico da doença celíaca foram hipoteticamente relacionados à hipoperfusão cerebral relacionada à doença [ 54 ], citocinas pró-inflamatórias [ 55 ] e baixos níveis de folato [ 56]]. Vamos nos concentrar em transtornos ansiosos e depressivos dentro desta revisão, até o presente momento, nenhuma maior taxa de TDAH e TEA foi encontrada na população celíaca quando comparada à população geral [ 57 , 58 , 59 ].

As taxas de transtornos psiquiátricos, incluindo ansiedade e depressão, em pacientes celíacos pediátricos variam de 5 a 10% [ 1 , 60 ], substancialmente mais baixas do que as encontradas em adultos [ 61 ] .]. Um estudo recente de Smith et al. em 2018, examinaram relatos maternos do funcionamento psicológico de seus filhos por 3,5 anos em crianças celíacas de 2 a 3 anos de idade que eram persistentemente positivas para antitransglutaminase (tTG) IgA em comparação com crianças com tTG IgA normalizada. Esses resultados sorológicos foram obtidos de maneira retrospectiva por amostragem de sangue armazenado. As mães ficaram cegas para os resultados do teste sorológico. As mães completaram o Checklist de Comportamento Infantil de Achenbach, um questionário bem validado para medir a função comportamental e emocional em pré-escolares com idade entre 1,5 e 5 anos. Houve uma diferença estatisticamente significativa nas pontuações de mães de crianças celíacas com tTG IgA persistentemente elevada em comparação com aquelas com tTG IgA normalizada. Crianças celíacas com tTG IgA persistentemente elevada tiveram pontuação significativamente maior para ansiedade, depressão, comportamentos agressivos e problemas de sono. O início da GFD não pareceu ter impacto no funcionamento psicológico dos pacientes deste estudo (embora crianças muito pequenas) [62 ]. 

Outro estudo de Simsek et al. em 2015, avaliou as taxas de sintomas psiquiátricos em recém-diagnosticados pacientes pediátricos celíacos, com idades entre 9 e 16 anos, em comparação com controles saudáveis ​​pareados por idade e sexo que tinham apresentado para check-up de rotina. Ao contrário do estudo anterior, este estudo não mostrou diferenças estatisticamente significativas entre os escores de depressão em pacientes com DC recém-diagnosticados e controles, embora houvesse escores estatisticamente mais baixos em bem emocional dentro dos pacientes com DC quando comparados aos controles. Pacientes com DIG estrita mostraram reduções significativas nos escores de depressão de acompanhamento, em comparação com pacientes que não estavam em conformidade com a dieta [ 63]. Houve resultados mistos, no entanto, sobre as melhorias na depressão, uma vez em DIG, variando de nenhuma mudança na depressão [ 53 ], para melhorias moderadas na depressão [ 1 ], para a resolução completa da depressão [ 64 ].

11. Alopecia

Embora a alopecia tenha uma associação com DC pediátrica, é uma das manifestações extraintestinais menos comuns observadas, ocorrendo em aproximadamente 1% dos pacientes [ 1]. Presume-se que ocorra através de uma reação autoimune envolvendo desregulação de células T e pode levar a perda irregular de pêlos cranianos (alopecia areata), perda total de pêlos cranianos e faciais (alopecia totalis) e perda total de pêlos corporais (alopecia universalis). Especula-se que existam autoanticorpos direcionados contra estruturas do folículo piloso em estádio anágeno e uma associação direta com o alelo do antígeno leucocitário humano (HLA) -DQB1 * 0201. Vários estudos avaliaram o envolvimento da alopecia areata em pacientes com DC. As taxas de alopecia areata parecem estar igualmente distribuídas entre pacientes celíacos masculinos e femininos, cerca de 40% têm uma doença autoimune alternativa coincidente, 70% apresentam sintomas gastrointestinais além da alopecia, e 100% dos pacientes apresentavam sorologias celíacas positivas (tTG IgA ou EMA IgA) com atrofia vilosa subtotal ou total em biópsias duodenais. Testes de zinco oral e outros tratamentos tópicos foram tentados com uma resposta mínima. Dos pacientes que iniciaram uma DIG estrita, 26% não tiveram regeneração, 22% tiveram crescimento parcial e 52% tiveram o crescimento completo dos cabelos entre 12 e 24 meses (a maioria nos primeiros 2-3 meses). 

Todos os pacientes tiveram uma normalização de suas sorologias celíacas e biópsias duodenais após 24 meses, apesar do crescimento ou falta de crescimento dos cabelos. Pacientes mais jovens e menor tempo de latência entre o início da alopecia areata e o início da DIG levaram a uma resposta de crescimento capilar mais favorável. O sexo, a falta de sintomas gastrointestinais e a gravidade dos resultados da biópsia não parecem impactar se um paciente teria ou não um novo crescimento de cabelo [65 , 66 , 67 , 68 , 69 , 70 , 71 ].

12. Tratamento das Manifestações ExtraIntestinais de CD

A adesão estrita e vitalícia a uma DIG continua a ser o único tratamento disponível para pacientes com diagnóstico de DC e, como afirmado anteriormente, deve resultar em um completo retorno à saúde na maioria dos pacientes, especialmente pediátricos. Outras terapias farmacológicas estão sendo avaliadas para o tratamento da DC, incluindo enzimas, para inativar peptídeos do glúten imunogênicos no trato gastrointestinal humano [ 72 ], agentes que sequestram o glúten no lúmen [ 73 ], moduladores da permeabilidade do intestino [ 74 ], e apresentação de antígenos e respostas imunes, incluindo aquelas que bloqueiam inibidores de tTG [ 75 ] e HLA [ 76 ], IL-15 [ 77] e o desenvolvimento de vacinas capazes de induzir a tolerância oral ao glúten [ 78 ]. Destas opções de tratamento, a única que está atualmente no mercado é a enzima específica do glúten, GliadinX (AN-PEP). Infelizmente, só é capaz de desintoxicar 0,2 g de glúten ou aproximadamente o de 1/8 de uma fatia de pão contendo glúten. Por essa razão, ele deve ser usado apenas como um complemento da DIG quando há preocupação com a contaminação acidental por glúten e em um esforço para melhorar os sintomas, não como um substituto para a DIG.

Embora essas opções farmacológicas sejam promissoras, ainda não está claro até que ponto elas funcionarão para minimizar a inflamação intestinal e aliviar as manifestações gastrointestinais e, ainda mais complexas, extraintestinais da DC. Embora seja provável que algumas das alternativas possam se concretizar no próximo ano ou dois, uma verdadeira "cura", embora certamente possível, pode levar muito mais tempo [ 79 ].

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