Algoritimo diagnóstico para diferenciar Sensibilidade ao Glúten Não-celíaca de Doença Celíaca

Anna Sapone
Daniel A. Leffler
Rupa Mukherjee

PRACTICAL GASTROENTEROLOGY • JUNE 2015
NUTRITION ISSUES IN GASTROENTEROLOGY, SERIES #142

Tradução: Google / Adaptação: Raquel Benati
Tradução / Edição das imagens em português: Raquel Benati
Revisão: Claudia Longhini

Sensibilidade ao Glúten Não-Celíaca (SGNC) é um termo  usado para descrever os indivíduos que não são afetados pela Doença Celíaca (DC) ou Alergia ao Trigo (AT), mas que apresentam sintomas intestinais ou extra-intestinais relacionados à ingestão de glúten, com melhora dos sintomas após a retirada do glúten. A prevalência desta condição permanece desconhecida. Acredita-se que SGNC representa um grupo heterogêneo com diferentes subgrupos potencialmente caracterizados por patogenia, história clínica e evolução clínica diferentes. Também parece haver uma sobreposição entre SGNC e Síndrome do Intestino Irritável (SII). Deste modo, existe a necessidade de critérios de diagnóstico rigorosos para SGNC. A falta de biomarcadores validados continua a ser uma limitação significativa em estudos de investigação sobre SGNC.

As doenças mais comuns causadas por ingestão de trigo são: condições mediadas por autoimunidade, tais como doença celíaca (DC) e reações alérgicas mediada por IgE ou alergia ao trigo (AT). 1. A doença celíaca afeta aproximadamente 1% da população em geral. É cada vez mais claro que, além da DC e AT, uma percentagem indefinida da população geral considera estar sofrendo de problemas devido ao trigo e / ou ingestão de glúten, baseando-se em grande parte no autodiagnóstico. Estes indivíduos geralmente consideram que têm sensibilidade ao glúten (SG). Há muito se suspeita de uma sobreposição entre SG e SII, o que requer critérios diagnósticos específicos Atualmente, a falta de biomarcadores é uma limitação importante, e ainda há muitas questões não resolvidas sobre sensibilidade do glúten. Neste artigo, vamos discutir os avanços atuais em nossa compreensão da sensibilidade ao glúten não-celíaca (SGNC), incluindo definição, epidemiologia, características clínicas, critérios de diagnóstico e de gestão.

DESORDENS RELACIONADAS AO GLÚTEN

Publicações recentes mostram que há um grande interesse em definir desordens relacionadas ao glúten. Este termo abrange todas as condições relacionadas com a ingestão de alimentos contendo glúten. Dentro desta categoria está incluída a doença celíaca (DC), uma enteropatia crônica, imunomediada, do intestino delgado,  desencadeada pela exposição ao glúten da dieta, em indivíduos geneticamente predispostos, caracterizada por autoanticorpos específicos contra o tecido transglutaminase 2 (anti-TG2), endomísio (EMA) e / ou o péptido de gliadina desamidados (DGP). 2. Alergia  ao Trigo (AT) é outra desordem relacionada ao glúten, que é definida como uma reação imunológica adversa às proteínas do trigo, caracterizada pela produção de anticorpos específicos de IgE, que desempenham um papel importante na patogênese da doença. Os casos de alergia ao trigo não mediados por IgE  também existem e podem ser confundidos com sensibilidade ao glúten. Exemplos de AT incluem WDEIA, asma ocupacional (asma do padeiro), rinite e urticaria de contato.1.  Em 2011, um painel internacional de especialistas se reuniu  e chegaram a um Consenso sobre a definição de Sensibilidade ao Glúten Não-celíaca (SGNC). Eles definiram SGNC como uma "condição não-alérgica e não-autoimune, em que o consumo de glúten pode levar a sintomas semelhantes aos observados em DC ".3.

A declaração do Consenso é que na SGNC os sintomas são desencadeados por  ingestão de glúten com ausência de anticorpos celíacos específicos (tecido de transglutaminase [tTG], endomísio [EMA] e / ou peptídeo de gliadina desamidados [DGP]) e ausência de enteropatia, embora haja um aumento da densidade DC3 + linfócitos intraepiteliais que pode ser detectada. Pacientes com SGNC têm um status de antígeno leucocitário humano  (HLA) variável e presença variável de anticorpos antigliadina IgG (primeira geração).3. SGNC é ainda caracterizado por resolução de sintomas com a retirada do glúten da dieta e recaída dos sintomas com a volta da exposição ao glúten. Os sintomas clínicos de SGNC podem coincidir com os de DC e AT. Como nosso conhecimento de SGNC continua a aumentar, esta definição pode sofrer modificações no futuro.

Epidemiologia e História Natural da SGNC 

Desconhece-se atualmente a prevalência de SGNC na população em geral, em grande parte porque os pacientes muitas vezes se autodiagnosticam e colocam-se em uma dieta isenta de glúten (DIG) sem consulta médica. Observações indicam que a prevalência varia de 0,5% a 6%, porém baseado em pesquisas com modelos de estudo heterogêneos e definições inconsistentes da doença. Em um grande estudo de 5.896 pacientes avaliados na Universidade de Maryland entre 2004-2010, 347 pacientes preencheram critérios diagnósticos de SGNC que conduzem a uma prevalência de cerca de 6%.1.4. Além disso, os dados do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) para 2009- 2010 relataram uma possível prevalência de SGNC de 0,55% na população geral dos EUA.5.  Dado o relato de sobreposição entre SII e SGNC, estudos epidemiológicos em SII podem lançar alguma luz, ainda que indiretamente, na frequência de SGNC. Em uma série altamente selecionada de adultos com SII, a frequência de SGNC foi de 28% com base em um estudo duplo-cego, controlado por placebo.6. Além disso, num grande estudo de Caroccio et ai, 276 de 920 (30%) de indivíduos com sintomas típicos de SII com base em critérios de Roma II, reportaram sensibilidade ao trigo ou hipersensibilidade a múltiplos alimentos .7.  Estima-se que a prevalência de SGNC na população geral é provavelmente maior do que a de DC (1%). A prevalência de SGNC em crianças ainda é desconhecida.

Embora fatores de risco para SGNC ainda não tenham sido identificados, esta desordem parece ser mais comum em mulheres, com uma relação homem-mulher de cerca de 1:3, e em jovens e adultos. Devido à falta de dados longitudinais e  estudos prospectivos sobre a história natural da SGNC, não está claro se SGNC predispõe para quaisquer complicações a longo prazo. Na literatura atual, não há relatos de grandes complicações, tais como linfoma intestinal, ou malignidade gastrointestinal associada a doença autoimune, tal como observado em DC.

Patogênese

A fisiopatologia da SG permanece largamente indeterminada. Um estudo por Sapone et al. demonstrou que indivíduos com SG tem permeabilidade da mucosa intestinal normal, comparada a pacientes com DC, níveis intactos de expressão proteica que compõe as junções epiteliais intestinais e uma significativa redução nos marcadores de células T-reguladoras em comparação aos controles e pacientes DC.4 Além disso, pacientes SG tem um aumento nas classes α e β dos linfócitos intraepiteliais sem aumento da expressão relacionada a imunidade adaptativa genética da mucosa intestinal. Esses achados sugerem um papel importante do sistema imune inato na patogênese da SG sem a resposta imune adaptativa.8 diferentemente da mucosa duodenal de pacientes DC exposta a gliadina in vitro, mucosa de pacientes SG não expressam marcadores de inflamação. Novas técnicas como o exame da ativação de basófilos em resposta a estimulação ao glúten ou ao trigo podem sugerir mecanismos alternativos de patogenia para a SG.

Características Clínicas da SGNC 

Os sintomas clínicos da SGNC são evidenciados logo após a exposição ao glúten, melhoram ou desaparecem com a retirada do glúten e reaparecem após o desafio de glúten, geralmente dentro de horas ou dias. Embora esta descoberta possa ser atribuída a um efeito placebo/nocebo, o estudo de 2011 por Biesiekierski et ai. argumenta a favor da existência de uma verdadeiro transtorno SGNC. Em um estudo duplo-cego randomizado, controlado por placebo, os autores descobriram que sintomas típicos de SII na SGNC foram significativamente mais elevados no grupo tratado com glúten (68%) do que nos indivíduos tratados com placebo (40%). 6. Estudos sugerem que a apresentação clínica da SGNC é parecida com SII, caracterizada por dor abdominal, distensão abdominal, irregularidade intestinal (diarréia e / ou prisão de ventre) e manifestações sistêmicas incluindo "mente nebulosa", dor de cabeça, dor nas articulações e músculos, fadiga, depressão, dormência nas pernas ou braços, dermatite (eczema ou erupção cutânea) e anemia.1,4,9. Em um estudo de pacientes com SII, as duas manifestações extra-intestinal mais comum no desafio de glúten foram "mente nebulosa"(42%) e fadiga (36%). 9. Atualmente, faltam dados sobre a prevalência e tipos de sintomas intestinais e extra-intestinais em doentes com SGNC. Diferentemente da DC, os pacientes com SGNC não têm aumento da prevalência de doenças autoimunes Num grupo de 78 pacientes SGNC, nenhum tinha diabetes mellitus tipo I e apenas um paciente (1,3%) teve tiroidite autoimune. Isto é comparado com uma prevalência de 5% e 19% para estas co-morbidades autoimunes, respectivamente, num estudo de 80 pacientes com DC.9  Com relação a comorbidades psiquiátricas, um estudo recente não encontrou nenhuma diferença significativa entre pacientes com DC e SGNC em termos de ansiedade, depressão e índices de qualidade de vida.10. No geral, o papel da SGNC em condições neuropsiquiátricas (isto é, esquizofrenia, transtornos do espectro autista) permanece um tema controverso e muito debatido. Contudo, pacientes SGNC relataram mais sintomas  abdominais e extra abdominais após a exposição ao glúten que celíacos.

Em um recente estudo retrospectivo de pacientes com sintomas parecidos com SII que foram submetidos a um desafio duplo-cego com trigo, controlado por placebo, foram identificados cerca de 25% dos pacientes com SGNC. O estudo mostrou que uma história de alergia alimentar na infância, doença atópica coexistente, múltiplas intolerâncias alimentares, perda de peso e anemia foram mais comuns no grupo SGNC em comparação com os controles SII .7 Por isso, pode ser útil para os médicos obter informações sobre essas condições em pacientes com sintomas típicos de SII para avaliar a utilidade potencial de uma experimentação de restrição ao glúten. 

SGNC e SII

A relação entre o SGNC e SII é complexa, e os sintomas típicos da SII são comuns em pacientes com SGNC. Vasquez et al. mostrou que a ingestão de glúten pode provocar sintomas gastrointestinais em pacientes não-celíacos, especificamente, pacientes com SII diarreia predominante (SII-D).11. Os pacientes com SII-D, particularmente aqueles com genótipos HLADQ2 e/ou DQ8, tiveram frequentemente mais movimentos intestinais por dia em uma dieta contendo glúten, e esta dieta foi associada a maior permeabilidade do intestino delgado. Esta descoberta deu algumas dicas sobre o papel da Dieta Isenta de Glúten na melhoria dos sintomas gastrointestinais em pacientes SII. No entanto, o papel exato na retirada do glúten para mitigar sintomas requer uma investigação mais aprofundada. Além do glúten, demonstrou-se que o trigo e derivados de trigo contêm componentes como "amylasetrypsin inhibitors" (ATIs), que podem desencadear sintomas em pacientes com SII. Outro gatilho potencial para sintomas são os FODMAPs que incluem frutanos, galactanos, frutose, lactose e polióis encontradas no trigo, certas frutas, legumes e leite, bem como seus derivados.3.

 Há um debate em curso sobre a contribuição de cada um desses componentes da dieta para sintomas experimentados por pacientes com SGNC e SII. Em um estudo controlado por placebo em 37 indivíduos com autorrelatos de SGNC/SII, foram aleatoriamente designados para uma dieta reduzida em FODMAPs e, em seguida, desafiados com glúten ou proteína do soro de leite.12. Todos os 37 pacientes apresentaram melhora nos sintomas gastrointestinais na dieta reduzida em FODMAPs, com piora significativa de seus sintomas quando desafiados com glúten ou proteína de soro de leite. É importante notar que os sintomas experimentados pelos pacientes SGNC não podem ser atribuídos exclusivamente à FODMAPs, já que muitas vezes os sintomas desapareceram com uma dieta isenta de glúten sozinha,  enquanto ainda consumiam FODMAPs de outras fontes, como leguminosas. No entanto, este achado levanta a possibilidade de que alguns casos de SII podem, de fato, ser em grande parte devido a FODMAPs e não devem ser classificados como tendo SGNC. Portanto, há uma grande campanha para identificar e validar os biomarcadores específicos que desempenharão um papel importante na definição da SGNC como uma condição clínica e esclarecer a sua prevalência em  grupos de risco e a população em geral.

• Avaliação Laboratorial em SGNC 

Nenhum biomarcador específico foi identificado para SGNC. No entanto, as tendências na avaliação laboratorial, incluindo sorologia, genotipagem HLA e histologia foram observados em pacientes que preencheram os critérios diagnósticos para SGNC.

• Sorologia para DC

Volta et al. investigou os padrões de testes sorológicos para DC em 78 pacientes com SGNC não tratados. Eles descobriram que 56,4% dos pacientes tiveram títulos elevados da "primeira geração" anticorpo antigliadina  IgG (AGA) em comparação com pacientes com DC não tratada. A prevalência de AGA-IgG em SGNC foi menor do que em pacientes com DC (81,2%), mas maior do que em pacientes com doenças do tecido conectivo (9%), doença hepática ou autoimune (21,5%), e em doadores de sangue saudáveis ​​(2-8%). No entanto, a prevalência de AGA-IgA em SGNC foi baixa em 7,7% .9. Os três anticorpos chaves para a DC, IgA-tTG, IgG-DGP e IgAEMA, foram negativos em todos os pacientes com SGNC, exceto para um único título baixo IgG-DGP.

• Genotipagem HLA

O HLA-DQ2 e HLA-DQ8 haplótipos são encontrados em cerca de 50% dos pacientes SGNC em comparação com 95% em pacientes com DC e 30% na população em geral.1

• Achados histológicos

Sapone et ai. comparou achados de biópsia de intestino delgado de pacientes com SGNC, DC e controles. Pacientes com SGNC tinham mucosa normal a ligeiramente inflamada, categorizadas como Marsh 0 ou 1, enquanto que atrofia das vilosidades parcial ou total  (Marsh 3) com hiperplasia das criptas foi vista em todos os pacientes celíacos.4. Além disso, os pacientes com DC tinham aumento de linfócitos intraepiteliais (IELs) comparados com os controles. Verificou-se que o nível de DC3 + IELs em pacientes SGNC é o mesmo observado em pacientes celíacos e controles, no contexto da arquitetura das vilosidades normais. Outros achados histológicos que podem ser específicos para pacientes SGNC incluem um nível aumentado de basófilos ativos circulantes e o aumento de eosinófilos infiltrados  no duodeno e / ou íleo e colon.7,13,14.

Abordagem diagnóstica para SGNC 

Como clínicos, é importante suspeitar de SGNC em um paciente que se apresenta com sintomas típicos de SII, como dor abdominal, distensão abdominal, diarreia e constipação bem como "mente nebulosa", fadiga, dores de cabeça, articulações ou dores musculares que parecem melhorar em uma dieta isenta de glúten. Como esses sintomas podem também ser vistos na DC e, em um menor grau, na alergia ao trigo, estas condições precisam ser excluídas, a fim de se fazer um diagnóstico de SGNC. Kabbani et ai. propuseram um algoritmo de diagnóstico para ajudar a diferenciar SGNC de DC e AT .15. O primeiro passo na avaliação de um sujeito com os sintomas que respondem a uma dieta isenta de glúten é verificar a presença de testes sorológicos celíacos (IgA-tTG e IgA / IgG DGP) numa dieta contendo glúten. Se os testes sorológicos celíacos são negativos e não há deficiência de IgA, um diagnóstico de DC é improvável, fazendo da SGNC um diagnóstico mais provável. Além disso, a falta de sintomas de má absorção (perda de peso, diarreia, deficiências de nutrientes, anemia ferropriva) ausência de fatores de risco da DC (história familiar de DC, história pessoal de doença autoimune) acham-se como suporte a mais a um diagnóstico de SGNC. Alergia ao Trigo também deve ser avaliada com os ensaios baseados em IgE. Os autores descobriram que a incorporação de uma história pessoal de doença autoimune, história familiar de doença celíaca, deficiências de absorção de nutrientes podem ajudar no modelo de diagnóstico, particularmente em indivíduos com sorologia negativa. Indivíduos com sorologia negativa em um dieta com glúten, sem fatores de risco e sem sintomas de enteropatia são altamente propensos a ter SGNC e  não é necessário fazer mais testes. Por outro lado, num indíviduo com sorologia negativa, mas com sintomas típicos de má absorção ou fatores de risco para DC, é indicada uma biópsia do intestino delgado. Em um indivíduo com sorologia fronteiriça, em uma dieta com glúten, o próximo passo é tipagem HLA para determinar se uma biópsia é indicada. Um indivíduo com sorologia fronteiriça (borderline) e tipagem HLA negativa, o sujeito provavelmente tem SGNC. Tipagem HLA também é útil para avaliar indivíduos suspeitos de SGNC ou DC que iniciam uma dieta isenta de glúten sem uma verificação prévia dos testes sorológicos celíacos com uma dieta contendo glúten. Devido ao elevado valor preditivo negativo do ensaio genético, o diagnóstico de DC pode ser efetivamente excluído com um resultado negativo. E se o teste de HLA é negativo em um indivíduo sem sorologia em um dieta sem glúten, cujos sintomas são responsivos a uma DIG, o sujeito tem probabilidade de ter SGNC e um desafio de glúten seria desnecessário. No entanto, se o teste HLA é positivo, apesar da resolução dos sintomas em uma DIG, é recomendado que o indivíduo se submeta a um desafio de glúten, seguido de avaliação de testes sorológicos celíacos. Um desafio de glúten é a reintrodução monitorada de alimentos contendo glúten ,por um período de (ou maior que) duas semanas. A carga de glúten diária recomendada é a equivalente a 1-2 fatias de pão de trigo. Uma vez que DC e AT foram excluídas clinicamente e por avaliação laboratorial, um paciente que é suspeito de ter SGNC deve fazer a retirada do glúten da dieta durante pelo menos entre 4 a 8 semanas. A retirada do glúten geralmente está associada a uma melhoria significativa dos sintomas dentro de dias. Após o período de retirada do glúten, uma provocação com glúten deve ser realizada para confirmação do diagnóstico. O efeito placebo a partir de retirada do glúten não pode ser ignorado por completo, sendo que o método ideal para o diagnóstico da SGNC seria um teste duplo-cego, controlado por placebo. No entanto, é improvável que isso seja viável na maioria das práticas clínicas.

(...)

Pacientes frequentemente consideram o desafio de glúten oneroso e, em alguns casos, intolerável devido a efeitos colaterais significativos na exposição ao glúten. Gestão do tratamento da SGNC de sucesso é baseado numa abordagem multidisciplinar envolvendo o principal cuidado médico: gastroenterologista e nutricionista. Deve ser enfatizado que o tratamento dietético só pode ser implementado após estabelecido um diagnóstico adequado. Pacientes com SGNC são aconselhados a seguir uma dieta com teor de glúten suficientemente reduzido para gerir e atenuar os sintomas. Com base na gravidade dos sintomas, alguns pacientes podem escolher seguir um dieta livre de glúten indefinidamente. Como produtos alimentares sem glúten muitas vezes não são fortificados com vitaminas e minerais, é importante avaliar um paciente com SGNC para deficiências de vitaminas e minerais e gerenciá-las de forma adequada. Na SGNC os pacientes são normalmente aconselhados a tomar um multivitamínico. Se um paciente tem sintomas persistentes apesar de uma baixa ingestão de glúten ou dieta isenta de glúten, deve haver consideração para outras condições associadas, tais como intolerância à lactose e / ou má absorção de frutose. Estas condições podem ser avaliadas com testes de respiração e / ou um teste empírico de uma dieta baixa em FODMAP. É também importante considerar e excluir outras condições, tais como SII e super crescimento bacteriano intestinal (SIBO) que pode contribuir para os sintomas em curso. Uma vez que não há nenhum biomarcador para SGNC para monitorar o status de um paciente, os médicos contam  com  a resolução dos sintomas. Com base em nossa compreensão atual da SGNC, não há nenhum dano intestinal ou extra-intestinal com a exposição ao glúten. Uma vez que ainda não se sabe se SGNC é uma condição transitória ou permanente, é fortemente recomendado por especialistas, como Fasano et ai. que os pacientes sejam submetidos a reavaliação periódica com reintrodução do glúten (por exemplo, a cada 6-12 meses), particularmente na população pediátrica, num esforço para liberalizar a dieta onde for possível.3 Na prática clínica, no entanto, muitos pacientes com controle dos sintomas em uma baixa ingestão de glúten ou dieta isenta de glúten são avessos a exposição intencional de glúten. Atualmente, não existem orientações sobre a melhor forma para monitorar pacientes com SGNC.

Perguntas não respondidas e Pesquisa Futura 

O espectro clínico das desordens relacionadas ao glúten parece ser mais heterogéneo do que anteriormente apreciado. No entanto, fica evidenciado que está faltando investigação nesta área . Embora SGNC seja atualmente definida por sintomas relacionados ao glúten na ausência de DC, isto não exclui a possibilidade de que o glúten possa ser "tóxico" e tenha sequelas clínicas de longo prazo. Um número de perguntas não respondidas permanecem sobre SGNC, o  que ditará pesquisas futuras. Qual é a prevalência de SGNC tanto na população em geral e no em grupos de risco? O que é / são os seus mecanismos patogênicos? É condição permanente ou transitória, e  o limiar de sensibilidade é o mesmo ou diferente para os sujeitos e pode mudar ao longo do tempo no mesmo indivíduo? Pesquisa sobre SGNC sugere que ela pode ser uma condição heterogénea composta por vários subgrupos.

 Há necessidade de:

• estudos prospectivos, multicêntricos sobre a história natural desta condição.

• biomarcadores para diagnosticar corretamente e melhor definir os diferentes subgrupos SGNC.

• pesquisa sobre o potencial papel patogênico dos outros componentes de trigo, além do glúten e ATI, ou seja, FODMAPs na SGNC.

É também certo que a definição de SGNC vai sofrer modificação adicional com a acumulação de mais dados. No entanto, é importante ter um definição padronizada para SGNC para auxiliar no diagnóstico e para melhorar o desenho do estudo para futuras pesquisas.

Artigo Original Completo

https://med.virginia.edu/ginutrition/wp-content/uploads/sites/199/2014/06/Parrish-June-15-2.pdf 

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